Катедра по урология, болница Shengjing на Китайския медицински университет

биологична

36 Sanhao Street Heping District

Шенян, Ляонин 110004 (Китай)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Затлъстяването е доказан рисков фактор и обсъждан прогностичен фактор при бъбречно-клетъчен карцином (RCC). Наричана като „парадокс на затлъстяването“, темата поражда противоречия, като някои от тях твърдят, че няма истинска биологична връзка. Предполагайки друго, няколко проучвания разкриват индуцирани от затлъстяване променени молекулярни и транскриптомични сигнатури, както на системно, така и на локално ниво (тумор и перитуморална мастна тъкан), при пациенти с RCC, благоприятстващи парадокса. Обобщаването на такива проучвания предполага значителна биологична подкрепа за затлъстяването като обещаващ прогностичен фактор при пациенти с РКС, въпреки че трябва да се изясни много, преди да се приеме като ценно допълнение към съществуващия прогностичен модел.

Въведение

Затлъстяването, определено като ИТМ от> 30 kg/m 2 за западното население и> 27,5 kg/m 2 за азиатското население [1], е наследствен синдром или свързано с начина на живот изтощително заболяване, характеризиращо се с повишена бяла мастна тъкан ( WAT) в тялото на човека. Класифицирани като метаболитни нарушения, епидемиологичните проучвания идентифицират затлъстяването като рисков фактор за няколко медицински състояния, включително диабет тип 2, сърдечно-съдови нарушения, дислипидемия, затлъстяване на черния дроб, репродуктивна дисфункция и психични разстройства [2]. Освен това затлъстяването се определя като вторият най-често срещан рисков фактор за развитие на рак [3]. Преглед на над 1000 епидемиологични проучвания свързват затлъстяването с няколко вида рак, включително този на хранопровода, щитовидната жлеза, гърдата, черния дроб, жлъчния мехур, панкреаса, стомашната кардия, дебелото черво и ректума, бъбреците, ендометриума, простатата и яйчниците [4]. Няколко проучвания обаче предполагат по-нисък риск от смъртност при пациенти със затлъстяване, отколкото при пациенти с нормално тегло, при някои онкологични състояния. Наричана като „парадокс на затлъстяването“, темата предизвиква интерес от няколко изследователски и клинични групи за разрешаване на този проблем при установяване на затлъстяването като прогностичен маркер при такива ракови състояния [5].

Бъбречно-клетъчният карцином (RCC) е най-често срещаната форма на рак на бъбреците, като представлява 90% от всичките му диагностицирани видове. Твърдейки 2,4% от всички ракови заболявания при възрастни,> 400 000 нови случаи на RCC се диагностицират всяка година по целия свят, с> 175 000 регистрирани смъртни случая (http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact -sheet.pdf). Хистологично RCC е хетерогенна група ракови заболявания с различни подтипове, всеки вариращ в клиничния си ход и отговора на терапията. Clear RCC (ccRCC) претендира за около 75% от тези подтипове, последвани от папиларен RCC, който заема още 15%; останалата част от 10% се претендира от хромофоб RCC и други варианти. RCC, подобно на други видове рак, е резултат от генетична мутация, за развитието и прогресирането на която допринася множество множество биологични молекули. Етиологичните фактори, допринасящи за тези мутации и молекулярни механизми, са разбрани само отчасти [6]. Рисковите фактори за начина на живот като тютюнопушене и метаболитни фактори като хипертония, диабет тип 2 и повишени триглицериди са свързани с развитието на RCC [7, 8].

Анализът на резултатите от няколко проучвания установява затлъстяването като основен, но модифицируем рисков фактор за развитието на RCC [9]. През последното десетилетие затлъстяването предизвика по-голям интерес поради парадоксалното си влияние върху развитието и прогнозата на RCC [10]. Очевидно темата е противоречива, като някои групи предполагат няколко объркващи фактора, включително неадекватност на ИТМ като мярка за затлъстяване, в проучванията, демонстриращи ползите от оцеляването при затлъстяване при пациенти с рак [11]. Няколко проучвания обаче разкриват молекулярните и транскриптомични сигнатури в тумора и перитуморалната мастна тъкан между пациенти със затлъстяване и пациенти с нормално тегло RCC, които могат да благоприятстват оцеляването на пациенти със затлъстяване RCC [12, 13]. Тези проучвания предполагат силна нужда от по-добро разбиране на основните молекулни механизми, които могат да изяснят този парадокс на затлъстяването в RCC. Това ни подтикна да съберем известните в момента молекулярни взаимодействия между мастната тъкан и RCC, което се надяваме да даде представа за проектирането и провеждането на допълнителни проучвания за разрешаване на този парадокс.

Затлъстяване и риск от рак - Молекулярна кръстосана беседа

WAT е основното място за съхранение на излишната енергия под формата на триацилглицерол в нашето тяло. Тази проста тъкан за съхранение се превръща в метаболитно динамичен орган от нейните клетки, намиращи се вътре, които включват адипоцити; стромално-съдова фракция, включваща ендотелни клетки, перицити и мастни клетки-предшественици; и имунни клетки, съдържащи Т и В лимфоцити, макрофаги, дендритни клетки, неутрофили и мастоцити [14]. Чрез множество биомолекули, освободени от тези клетки, WAT участва в регулирането на множество разнообразни биологични функции както на местно, така и на системно ниво, последното чрез кръвообращението. В допълнение към нормалната биологична активност, някои от тези биомолекули, като адипокини, противовъзпалителни цитокини, хормони и регулатори на метаболизма на мастните киселини, се предполагат, че насърчават риска и прогресията от рак, задвижвани от затлъстяване, като променят съответните пътища (Фиг. 1) [15, 16].

Фиг. 1.

Затлъстелите индивиди демонстрират инсулинова резистентност, в отговор на което има ранно повишаване на нивата на подобен на инсулин растежен фактор 1 (IGF-1) и IGF-1 рецептори в WAT и други тъкани [29]. IGF-1 е автокринен/паракринен хормон, който участва в преживяването и разпространението на клетките. Чрез GSK3β-медиирано активиране на NF-κB, IGF-1 упражнява пробуждащи ефекти върху раковите клетки [30]. Освен това, IGF-1 може да блокира апоптозата на раковите клетки чрез Ras/MAPK/Akt-медиирана инактивация на BAD, проапоптотична молекула, която допълнително предотвратява потискането на Bcl-2. IGF-1 също участва в ангиогенезата, чрез HIF-1α и VEGF-C път и чрез директно действие върху съдови и лимфни ендотелни клетки, което е жизненоважно за оцеляването и прогресирането на рака [31].

Повишена честота на рак на гърдата при жени със затлъстяване е отбелязана в няколко епидемиологични проучвания [32]. Показано е, че цитокините от тип 1 и лептин индуцират експресия на ароматаза, кодирана от гена CYP19, в недиференцирани адипоцити, стимулиращи синтеза на естроген, което се проявява като повишена експресия в целевите гени на естрогенните рецептори. Следователно, тази повишена биосинтеза на естроген е свързана с честотата на естроген рецептор-позитивен рак на гърдата при затлъстели жени [32, 33].

Повишен излив на мастни киселини е наблюдаван при затлъстели индивиди. Метаболизмът на това включва поглъщане, естерификация, липолиза и митохондриално окисление от няколко регулаторни ензима, включително синтаза на мастни киселини (FASN). Промяна в израза на тези регулатори е забелязана при различни видове рак и по този начин е свързана с тяхното възникване и прогресиране, подробностите за които са разгледани подробно другаде [34].

Затлъстяване и RCC - Парадоксът

Скорошно проучване на Sanchez et al. [13] анализира 478 пациенти с ccRCC от 3 независими клинични кохорти: (1) Кохорта от клинично изпитване COMPARZ фаза 3 - лекувани с анти-VEGF терапия метастатични пациенти с ccRCC, (2) Кохорта на имунотерапия Memorial Sloan Kettering (MSK) - лекувана с имунотерапия метастатична ccRCC пациенти и (3) Кохорта от хирургични операции на Атласа на генома на рака (TCGA) - лекувани с нефректомия неметастатични пациенти с ccRCC. Резултатите разкриват значително по-дълга ОС на пациенти със затлъстяване, отколкото тези с нормален ИТМ, както в кохортите COMPARZ, така и в TCGA, но не и в кохортата MSK [13]. Това проучване допълнително свързва транскриптомичните профили с данните за оцеляването на пациентите и открива няколко жизненоважни данни, които могат да благоприятстват парадокса на затлъстяването. Преди това няколко други проучвания също се опитаха да открият генетичните/молекулярните механизми, лежащи в основата на този парадокс за затлъстяването, резултатите от които са обсъдени по-долу.

Туморна и перитуморна мастна микросреда при нормален ИТМ спрямо пациенти със затлъстяване RCC

Насочени/лекувани с имунотерапия пациенти с RCC

Понастоящем одобрената насочена терапия за метастатичен RCC включва лекарства, които са насочени главно към ангиогенезата. Лекарствата могат да бъдат класифицирани в моноклонални антитела (бевацизумаб - свързва и неутрализира VEGF-A) и инхибитори на тирозин киназа (TKI), които могат допълнително да бъдат разделени на инхибитори на VEGF рецептори (сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, кабозантиниб, акситиниб, ленватинибиб и тивоза и mTOR инхибитори (еверолимус и темсиролимус). Имунотерапиите включват инхибитори на имуночекпойнт, насочени към програмирана смърт-1 (PD-1) (ниволумаб и пембролизумаб) и неговия лиганд (PD-L1) (атезолизумаб и авелумаб) и цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген 4 (ипилимумаб).

Проучването на Sanchez [13] допълнително разкрива няколко интересни молекулярни промени в микросредата на тумора между пациенти със затлъстяване и нормално тегло в кохортата на COMPARZ (лекувани с RCC пациенти с насочена терапия). Преди всичко пациентите със затлъстяване демонстрират по-висок дял от инфилтриращите плазмоцитоидни дендритни клетки в тяхната туморна микросреда, отколкото пациентите с нормално тегло. Освен това, по-ниска експресия на няколко молекули на имунната контролна точка и PD-L1 е очевидна при пациенти със затлъстяване, отколкото при индивиди с нормално тегло. Трябва да се отбележи, че такива промени не са наблюдавани в кохортата на TCGA (хирургично лекувани пациенти с RCC), което предполага ролята на целенасочената терапия за предизвикване на такива молекулярни промени.

Дискусия

Заключение

В обобщение, освен че е рисков фактор за RCC, затлъстяването изглежда обещаващ прогностичен фактор при пациенти със затлъстяване. Резултатите от молекулярния/транскриптомния анализ осигуриха биологична подкрепа за този парадокс и подобриха нашето разбиране за различните подгрупи на пациентите с РКС и основната молекулярна игра. Трябва обаче да се постигне много, преди да се приеме затлъстяване, за да се предвидят тези подгрупи на пациентите и да служи като ценно допълнение към съществуващите прогностични модели.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Програмата за перспективен план за таланти, основана на болница Шенджинг, Китайски медицински университет. Извиняваме се на онези, чието проучване не можахме да цитираме поради ограниченията на нашата тема и пространство.

Изявление за конфликт на интереси

Няма конфликт на интереси.

Принос на автора

Ming Li: разработване на проекти, събиране на данни, писане на ръкописи и редактиране. Ренге Бу: разработване на проекти, събиране на данни, писане на ръкописи и редактиране.