Въз основа на презентация на д-р Дейвид Е. Коен

блокиране

НЮ ОРЛЕЙНС - Оптималното понижаване на нивата на серумния липопротеин с ниска плътност (LDL) холестерол изисква блокиране на всички негови източници. Въпреки че лекарствата със статини блокират синтеза му в черния дроб, те не адресират чревните източници на холестерол. И всъщност повишената чревна абсорбция може да компенсира до известна степен по-ниския ендогенен холестерол и може да се получи повишен синтез, ако абсорбцията бъде блокирана. Така че лечението с комбинация от статини и вещества, които инхибират чревната абсорбция на холестерол, може най-добре да постигне целите на LDL холестерола и потенциално допълнително да намали риска от коронарна артериална болест.

Сложното взаимодействие между черния дроб и червата определя плазмените концентрации на холестерол. Черният дроб регулира синтеза, секрецията и клирънса на богати на холестерол липопротеини. Той също така определя количеството холестерол, елиминиран в жлъчката, или като холестерол, или след превръщане в жлъчни киселини. Холестеролът се разгражда и елиминира само от черния дроб. Червата играе ключова роля в регулирането на нетния баланс на холестерола, като служи като място както за усвояване на диетичния холестерол, така и за реабсорбция на жлъчния холестерол. Това, което не се абсорбира, се екскретира с изпражненията.

Дейвид Е. Коен, д-р, описва механизмите, участващи в този баланс на синтеза, абсорбцията и екскрецията на холестерола. Той продължи да показва необходимостта от инхибиране както на синтеза, така и на абсорбцията, за да се постигне оптимален контрол на нивата на серумния холестерол.

Той отбеляза, че червата обикновено абсорбира около 50% от холестерола, който му се представя, но количеството може да варира от 20% до 80% в зависимост от индивида. От усвоения холестерол приблизително 75% идва от жлъчката и само около 25% от диетата. Заедно те допринасят значително за серумния холестерол. Червата доставя холестерол до черния дроб под формата на остатъци от хиломикрон. След това черният дроб включва част от този холестерол в липопротеин с много ниска плътност (VLDL), който поражда атерогенни LDL частици в плазмата.

Храносмилателен липиден метаболизъм

Тъканите на тялото произвеждат целия холестерол, от който се нуждаят (например за мембранната хомеостаза), но само черният дроб може да го разгради в големи количества. Поради това транспортирането на холестерол до черния дроб е важно. Липопротеините с висока плътност (HDL) са отговорни главно за "обратния транспорт на холестерола" до черния дроб, където някои молекули на холестерола се превръщат в жлъчни соли, които позволяват опаковането и отделянето на холестерол от тялото.

Холестеролът е неразтворим във вода и липопротеините го носят в серума. В червата жлъчните соли са силно разтворими. Те са подобни по молекулярна структура на холестерола, но имат подобни на детергент свойства, които поддържат неразтворимите молекули в разтвор. Жлъчните соли образуват мицели, състоящи се от двуслой от липидна мембрана от фосфолипиди, в които се вмъкват молекулите на холестерола. „Черният дроб има много елегантна стратегия да приема холестерол и да го разгражда до молекула, която експлоатира в червата, за да поддържа холестерола в разтвор“, обясни д-р Коен.

Черният дроб отделя около 24 g жлъчни соли (Фигура 1) на ден, за да постигне секрецията на около 2 g холестерол. Хепатоцитът образува граница между „отвътре“ (кръвта) и „отвън“ (жлъчното дърво, водещо до чревния лумен). HDL транспортира холестерола от кръвта през синусоидалната мембрана в хепатоцита.

Мицелите се сглобяват в мембраната в контакт с билиарното дърво и се екскретират в жлъчка с помощта на аденозин трифосфатна (АТР) -зависима помпа. Тези мицели транспортират холестерол от черния дроб до червата чрез жлъчното дърво. В червата холестеролът от храната навлиза в мицеларната мембрана, както и мастните киселини и моноглицеридите, получени от диетичните триглицериди.

Холестеролът се абсорбира от мицели в чревната стена чрез наскоро идентифициран протеинов канал, протеин Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) (. 2004; 303: 1201-1204) върху плазмената мембрана на ентероцитите. Част от холестерола веднага се изпомпва от тялото (в чревния лумен) от хетеродимерния ATP-свързващ касетен транспортен протеинов комплекс на ABCG5/G8. Триглицеридните молекули се сглобяват отново от техните компоненти в ентероцита и навлизат в хиломикрони заедно с холестерола.

Мишки с непокътнати гени NPC1L1 абсорбират около 50% от холестерола от червата си. С 1 непокътнат ген, те абсорбират около 45%. Но ако и двете копия бъдат нокаутирани, абсорбцията спада до около 15%.

Холестеролен баланс

Холестеролът в храносмилателната система трябва да се разглежда както в неговите форми, така и в жлъчните соли и холестерола. Д-р Коен обясни, че балансът на жлъчната сол е строго регулиран, като около 95% от 24 g, секретирани на ден в жлъчката, се реабсорбират чрез високоафинитетни рецептори в крайния илеум и се връщат в черния дроб за ресекреция в жлъчката. Това рециклиране се нарича „ентерохепатална циркулация“. Малкото количество, което не се абсорбира, представлява около 400 mg холестерол, изгубен на ден, което, подчерта д-р Коен, "представлява значителна загуба на холестерол от тялото."

Черният дроб е способен да усеща загубата на жлъчна сол във фекалиите и съответства на загубата с повишен синтез. Така че, когато секвестрантите на жлъчна сол увеличават загубата на холестерол като жлъчни соли, черният дроб компенсира с повече синтез, изчерпвайки запасите си от холестерол и добавяйки към общото количество холестерол, екскретирано във фекалиите.

Холестеролът се синтезира в организма със скорост до 1,2 g/ден в сравнение с хранителен прием от около 0,4 g/ден. „Важното тук за вкъщи е, че синтезираме много повече холестерол, отколкото ядем“, каза д-р Коен. "Ако искаме да атакуваме холестеролния си баланс в интерес на понижаването на липидите, зрялата цел е това, което сме синтезирали в тялото и се опитваме да го задържим, като го насочваме извън тялото."

Контрол на холестерола

Статините инхибират клетъчния синтез на холестерол от ацетат чрез инхибиране на хидроксиметил глутарил коензим А редуктаза, ограничаващ скоростта ензим в синтеза. Клетките се нуждаят от холестерол за мембранния синтез, така че ако не получат достатъчно холестерол от синтеза, те регулират над LDL рецепторите си, вземат LDL от плазмата и по този начин понижават LDL в плазмата.

Друг клас молекули за контрол на серумния холестерол са инхибиторите на чревната абсорбция. Въпреки че инхибират усвояването на диетичния холестерол, „истинската цел в баланса на холестерола е инхибирането на реабсорбцията на жлъчния холестерол“, като по този начин инхибира образуването на LDL, според д-р Коен. Наличните агенти включват растителни стерини, станоли под формата на хранителни добавки и новото лекарство, езетимиб, единственото одобрено лекарство в класа.

Изглежда, че езетимиб е специфичен инхибитор на канала NPC1LI в ентероцита, забавяйки скоростта на усвояване на холестерола. Той блокира канала до приблизително същата степен, както ако генът NPC1L1 е бил изтрит, както е показано при нокаут мишки (Фигура 2). По-ниската чревна абсорбция означава по-малко въвеждане на холестерол в хиломикроните.

Бедни на холестерол циркулиращи хиломикрони се връщат в черния дроб и се изчистват с какъвто и холестерол да съдържат. Те са по същество шънт за преместване на холестерол от червата към черния дроб. Намаляването на скоростта на това маневриране чрез инхибиране на абсорбцията на първо място е важно „защото добра част от този холестерол се пакетира обратно и се превръща в VLDL частици, които след това се превръщат в LDL“, обясни д-р Коен.

Двойното инхибиране чрез блокиране на абсорбцията на холестерол с езетимиб и синтеза със статини е високоефективна стратегия за намаляване на серумните нива на LDL, продължи той. Блокирането на абсорбцията намалява количеството на холестерола в хиломикроните, които в крайна сметка се връщат в черния дроб със своите холестеролни натоварвания и допринасят за производството на VLDL. В отговор на това намаляване на абсорбцията на холестерол, черният дроб усилва регулирането на синтеза на холестерол и това е склонно да отмени ефективността на намаляване на абсорбцията.

Статините намаляват компенсаторното регулиране, което се случва в черния дроб, и възстановяват ефективността на инхибиране на абсорбцията на холестерол при намаляване на продукцията на VLDL от черния дроб. Следователно, в допълнение към насърчаването на изчистването на LDL частици от плазмата, в условията на двойна терапия, статините помагат за намаляване на образуването.

Холестеролният баланс се регулира както от синтеза, така и от усвояването. Всеки път може да компенсира промените в другия, като частично отрича всеки полезен терапевтичен ефект. „Оптималното понижаване на LDL може да бъде постигнато най-добре, ако инхибираме двата пътя чрез отделни механизми, които имат допълнително припокриваща се ефикасност“, заключи д-р Коен.