Нормален метаболизъм на желязото
Добре балансираната диета съдържа достатъчно желязо, за да отговори на телесните изисквания. Около 10% от нормалните 10 до 20 mg диетично желязо се абсорбират всеки ден и това е достатъчно за балансиране на 1 до 2 mg дневни загуби от десквамация на епитела. По-голямото използване на желязо чрез растеж в детска възраст, по-голяма загуба на желязо с леки кръвоизливи, менструация при жени и по-голяма нужда от желязо по време на бременност ще повиши ефективността на диетичното усвояване на желязо до 20%.
Желязото се абсорбира главно в дванадесетопръстника и горната част на йеюнума. Транспортерен протеин, наречен двувалентен метален транспортер 1 (DMT1), улеснява трансфера на желязо през чревните епителни клетки. DMT1 също улеснява усвояването на други следи от метали, както добри (манган, мед, кобалт, цинк), така и лоши (кадмий, олово). Желязото в ентероцита се освобождава чрез феропортин в кръвта. След това желязото се свързва в кръвния поток от транспортния гликопротеин, наречен трансферин. Както DMT-1, така и феропортинът се намират в голямо разнообразие от клетки, участващи в транспорта на желязо, като макрофаги. (Fuqua et al, 2012)
Обикновено се запълват около 20 до 45% от местата за свързване на трансферин (процентното насищане). Около 0,1% от цялото телесно желязо циркулира в свързана форма с трансферин. Най-много абсорбираното желязо се използва в костния мозък за еритропоеза. Мембранните рецептори на еритроидни предшественици в костния мозък жадно свързват трансферин. Около 10 до 20% от абсорбираното желязо отива в резервоар за съхранение в клетките на мононуклеарната фагоцитна система, особено фиксираните макрофаги, които също се рециклират в еритропоезата, така че има баланс на съхранение и употреба. Микроелементите кобалт и манган също се абсорбират и транспортират по същите механизми като желязото. (Nemeth, 2008)
Абсорбцията на желязо се регулира от:
Диетичен регулатор: краткосрочното увеличение на хранителното желязо не се усвоява жадно, тъй като клетките на лигавицата са натрупали желязо и "блокират" допълнителното усвояване.
Регулатор на магазини: с увеличаване на запасите от желязо в черния дроб, хепатитният пептид хепцидин се освобождава, което намалява отделянето на железен ферропортин в лигавицата на червата и ентероцитите задържат абсорбираното желязо и се отделят за няколко дни; тъй като запасите от желязо в тялото намаляват, хепцидинът намалява и чревната лигавица се сигнализира да освободи абсорбираното им желязо в обращение.
Съставът на диетата може също да повлияе на абсорбцията на желязо. Цитратът и аскорбатът (например в цитрусовите плодове) могат да образуват комплекси с желязо, които увеличават абсорбцията, докато танатите в чая могат да намалят абсорбцията. Желязото в хема, намиращо се в месото, се усвоява по-лесно от неорганичното желязо по неизвестен механизъм. Нехемното диетично желязо може да бъде намерено в две форми: повечето е във ферилната форма (Fe +++), която трябва да бъде редуцирана до железна форма (Fe ++), преди да се абсорбира. Дуоденалните микровили съдържат железна редуктаза, за да насърчат усвояването на черното желязо.
Всеки ден се натрупва или губи само малка част от желязото в организма. По-голямата част от желязото в организма се рециклира, когато старите червени кръвни клетки се извадят от обращение и се унищожат, като желязото им се изчиства от макрофаги в мононуклеарната фагоцитна система, главно далак, и се връща в резервоара за повторна употреба. Хомеостазата на желязото се регулира тясно чрез чревна абсорбция. Повишената абсорбция се сигнализира чрез намален хепцидин чрез намаляване на запасите от желязо, хипоксия, възпаление и еритропоетична активност. „Зададената точка“ за синтеза на хепцидин може също да бъде повлияна от пътя на костния морфогенетичен протеин (BMP).
Съхраненото желязо се среща в две форми:
- Феритин
- Хемосидерин
Първоначално желязото се съхранява като протеиново-железен комплекс феритин, но феритинът може да бъде включен от фаголизозоми, за да образува хемосидеринови гранули. При възрастните жени има около 2 gm желязо и при възрастни мъже до 6 gm желязо. Около 1,5 до 2 gm от това общо се намира в червените кръвни клетки като хем в хемоглобина, а 0,5 до 1 gm се срещат като съхранение на желязо, главно в костния мозък, далака и черния дроб, а останалата част в миоглобина и в ензимите, които се нуждаят от желязо.
Лабораторните тестове за желязо могат да включват тестове за:
- Серумно желязо
- Капацитет на свързване на серумно желязо
- Серумен феритин
- Пълна кръвна картина (CBC)
- Биопсия на костен мозък
- Чернодробна биопсия
Най-простите тестове, които индиректно дават индикация за запасите от желязо, са серумното желязо и общата способност за свързване на желязо с изчисляване на процента на насищане с трансферин. Серумният феритин корелира добре с запасите от желязо, но може да бъде повишен и при чернодробни заболявания, възпалителни състояния и злокачествени новообразувания. CBC също ще даде косвена мярка за запасите от желязо, тъй като средният корпускуларен обем (MCV) може да бъде намален с дефицит на желязо. Количеството съхраняващо желязо за еритропоеза може да бъде определено количествено чрез извършване на оцветяване с желязо върху биопсия на костен мозък. Прекомерните запаси от желязо могат да се определят от костния мозък и от чернодробните биопсии. (Fleming and Bacon, 2005; Crownover and Covey, 2013)
Наследствена хемохроматоза
Наследствената хемохроматоза (HHC) поради мутации в гена HFE е автозомно-рецесивно нарушение на метаболизма на желязото. Честотата на тази форма на HHC е между 1: 200 и 1: 500 за популации от северноевропейски, кавказки произход. Генетичният дефект вероятно е възникнал в келтска популация през ранното средновековие и може да е предоставил селективно предимство на хората, живеещи при условия, при които дефицитът на желязо е често срещан и за които продължителността на живота е била през 40-те години. Честотата на гените достига 1: 9, или 11% от хората с този произход. Въпреки това, случаи на HHC могат да бъдат намерени в други расови групи и има значителна вариабилност в експресията на болестта.
Повечето случаи на възрастни HHC са резултат от един дефектен ген на хромозома 6, който кодира протеин, наречен HFE. Протеинът HFE се свързва с трансфериновия рецептор и намалява афинитета му към свързан с желязо трансферин. Двете най-често срещани мутации са миссенс мутации, обозначени като C282Y и H63D. Мутацията C282Y, едноточкова мутация със заместване на тирозин с цистеин в позиция 282, отчита повечето случаи на HHC. Точният механизъм за развитие на HHC не е известен, но изглежда има взаимодействие на HFE с трансферин и движение на желязо през епителните повърхности. Мутантният HFE не се свързва правилно с трансфериновия рецептор.
Допълнителните генетични мутации, влияещи върху абсорбцията на желязо, включват трансферинов рецептор 2 (TFR2) и хемоювелин (HJV). Хората с ювенилна форма на хемохроматоза често имат HJV мутации. Трите гена - HFE, TFR2 и HJV - всички кодират протеини, които влияят на хепцидин.
Нормалните запаси от общо желязо в тялото могат да варират от 2 до 6 gm, но хората с HHC имат много по-големи запаси, тъй като абсорбират хранителното желязо с 2 до 3 пъти по-голяма нормална скорост. Хората с HHC натрупват желязо със скорост от 0,5 до 1,0 gm годишно. В крайна сметка общите им запаси от желязо могат да надхвърлят 50 gm. Хората, хетерозиготни за мутацията C282Y, имат повишени нива на насищане с трансферин, но рядко имат увреждане на органи. Хората, хомозиготни за C282Y, са изложени на висок риск от HHC. Съединените хетерозиготи за C282Y/H63D имат по-лека форма на HHC от хомозиготите за C282Y. Хората, хомозиготни за H63D, е малко вероятно да развият HHC.
Симптомите на HHC обикновено се развиват след натрупване на 20 gm желязо в тялото. По този начин мъжете са склонни да станат симптоматични в средната възраст (40-те), а жените (поради увеличената загуба на желязо от менструацията в репродуктивните години) след менопаузата (60-те). Консумацията на алкохол може да ускори ефектите от претоварване с желязо. Лицата, които злоупотребяват с алкохол, могат да проявят чернодробна фиброза или цироза почти два пъти по-често от мъжете, които не са алкохолици. Интересно е да се отбележи, че около 10% от алкохолиците с цироза имат голямо отлагане на желязо и това е приблизително честотата на хетерозиготност за HHC. Отлагането на желязо, свързано с хроничен алкохолизъм, обаче обикновено е ограничено до черния дроб и не се наблюдава широко в други органи.
Настъпва отлагане на желязо в много органи. Излишъкът от желязо влияе върху функцията на органите, вероятно чрез директен токсичен ефект. Прекомерните запаси от желязо надвишават способността на организма да хелатира желязото и свободното желязо се натрупва. Това несвързано желязо насърчава образуването на свободни радикали в клетките, което води до пероксидация на липидни мембрани и клетъчно увреждане. Основните засегнати органи с усложнения на HHC са:
- Черен дроб, с цироза
- Сърце, с кардиомиопатия
- Панкреас, със захарен диабет
- Кожа, с пигментация
- Стави, с полиартропатия
- Гонади, с хипогонадотропен хипогонадизъм
Всички тези усложнения се наблюдават много по-често поради други заболявания сред населението, така че без фамилна анамнеза или генетично изследване, HHC няма да се подозира. Трябва да се отбележи, че през по-голямата част от човешката история средната продължителност на живота не е била достатъчно голяма, за да позволи проява на HHC, така че появата на хора с усложнения на HHC е сравнително модерен феномен.
Диагнозата HHC може да бъде поставена чрез скрининг за насищане на трансферин, най-чувствителният лабораторен тест за оценка на запасите от телесно желязо, като се използва прекъсване от 45%. Серумният феритин е добър показател за количеството съхранявано желязо в организма и дава индикация за увреждане на черния дроб, но липсва специфичност, тъй като много възпалителни състояния увеличават феритина като протеин в остра фаза. Потвърждаването на HHC се извършва чрез тестване на мутантния ген с кръвен образец.
Лечението на HHC е просто: терапевтична флеботомия за отстраняване на излишното желязо. Най-честите причини за смърт при лица с HHC са хепатоцелуларен карцином, свързан с цироза, чернодробна недостатъчност и сърдечна недостатъчност. Изглежда, че има подгрупа от млади пациенти, които имат тежко сърдечно засягане и при които резултатът е лош в резултат на застойна сърдечна недостатъчност, ако останат нелекувани. При една серия от пациенти, които са имали кардиомиопатия, свързана с хемохроматоза, терапевтичната флеботомия е подобрила прогнозата в 70%; нелекуваните пациенти са имали влошаване на състоянието и средно оцеляване само за една година.
Генът, свързан с HHC, се намира в хромозома 6. Този локус е свързан с HLA A-3 антигена. Седемдесет процента от HHC индивидите имат HLA A-3 генотип, докато той присъства само при 25% от нормалните индивиди. HFE генното тестване за мутация C282Y е икономически ефективен метод за скрининг на роднини на пациенти с наследствена хемохроматоза. Измерването на наситеността на трансферина и феритина са по-малко специфични методи за скрининг. Ранната диагностика и установяването на терапевтична флеботомия могат да предотвратят горните прояви и да нормализират продължителността на живота, но след като се установи увреждане на органите, много от проявите са необратими. (Crownover and Covey, 2013; Kanwar и Kowdley, 2014)
Следните изображения илюстрират находки с наследствена хемохроматоза:
Желязодефицитна анемия
Най-честият хранителен дефицит в световен мащаб е желязото, което засяга половин милиард души. Този проблем обаче засяга повече жените и децата. Нарастващото дете увеличава масата на червените кръвни клетки и се нуждае от допълнително желязо. Жените в репродуктивна възраст, които имат менструация, изискват двойно количество желязо, отколкото мъжете, но обикновено ефективността на абсорбцията на желязо от стомашно-чревния тракт може да се увеличи, за да отговори на това търсене. Също така, развиващ се плод черпи желязо от майката, на обща сума от 200 до 300 mg на срок, така че е необходимо допълнително желязо по време на бременност. Кърмачето се нуждае от адаптирано мляко с 4 - 12 mg/L желязо. Желязото в майчиното мляко се усвоява по-лесно.
Разбира се, кръвоизливът ще увеличи нуждата от желязо, за да замести изгубените червени кръвни клетки. Освен травма, най-честата форма на патологична загуба на кръв е чрез стомашно-чревния тракт. Стомашно-чревните лезии, които могат да кървят, включват: язви, карциноми, хемороиди и възпалителни разстройства. Също така, поглъщането на аспирин ще увеличи окултната загуба на кръв в стомашно-чревния тракт. Болест, която би могла да наруши усвояването на желязо, би била целиакия (спру). Следователно при възрастни с дефицит на желязо могат да бъдат показани ендоскопски процедури за откриване на стомашно-чревния източник на кървене.
Крайният резултат от намаленото с храната желязо, намаленото усвояване на желязо или загубата на кръв е желязодефицитна анемия. Тази анемия се характеризира с намалено количество хемоглобин на еритроцити, така че средният корпускуларен хемоглобин (MCH). Има намален размер на червените кръвни клетки, така че средният корпускуларен обем (MCV) е по-нисък. Следователно това е хипохромна микроцитна анемия. Също така, серумното желязо ще бъде намалено, докато капацитетът за свързване на серумно желязо е малко увеличен, така че процентното насищане на трансферин е много по-ниско от нормалното - може би само 5 до 10%. Разтворимите серумни трансферинови рецептори ще се увеличат (въпреки че хората, живеещи на надморската височина на Денвър, Колорадо [градът с „миля с височина“] или по-горе, и хората с африкански произход също имат малко по-високи стойности). (Андрюс, 1999; Кларк, 2009)
Следните изображения илюстрират констатации с дефицит на желязо:
Анемия при хронични заболявания
Това е най-честата анемия при хоспитализирани лица. Това е състояние, при което има нарушено оползотворяване на желязото, без абсолютен дефицит или излишък на желязо. Вероятният дефект е медиирано от цитокини блокиране на трансфера на желязо от резервата за съхранение към еритроидните предшественици в костния мозък. Дефектът е или невъзможността да се освободи желязото от макрофагите, или да се натовари върху трансферин. Възпалителните цитокини също потискат еритропоезата, или от въздействие върху еритроидни предшественици, или от нива на еритропоетин, пропорционално твърде ниски за степента на анемия.
Възпалителните състояния освобождават цитокини като интерлевкин-6 (IL-6), които стимулират чернодробното производство на хепцидин. Абсорбцията на желязо се намалява, когато нивата на хепцидин се повишат. Хепцидинът също намалява отделянето на желязо от складовете в макрофагите.
Резултатът е нормохромна, нормоцитна анемия, при която общото серумно желязо намалява, но намалява и способността за свързване на желязо, което води до малко намалено насищане, но повишен феритин. Разтворимите в серум рецептори на трансферин няма да бъдат засегнати от хронични болестни състояния. Анемията на хроничното заболяване се решава чрез лечение на основното състояние. (Кулис, 2011)
Болестните процеси, които могат да доведат до анемия на хронично заболяване, могат да включват:
- Хронични инфекции
- Текущи възпалителни състояния (напр. Възпалителни заболявания на червата, васкулитиди)
- Автоимунни заболявания
- Неоплазия
