Резюме

Преглед

Хормонозаместителната терапия (ХЗТ) все още е най-ефективното лечение на симптомите на менопаузата, като също така предоставя известна помощ за профилактика на остеопороза. Модерните или сериозни странични ефекти обаче ограничават употребата му. Доказано е, че ХЗТ например увеличава рака на млечната жлеза [1–5] и в изследването на Инициативата за здравето на жените (WHI) приложението на комбинация от конюгирани естрогени с медроксипрогестерон ацетат в продължение на повече от 8 години води до повишен риск за летален изход сърдечно-съдови събития [1], което доведе до преждевременното му прекратяване. Такива събития всъщност се случват само когато ХЗТ започне късно в постменопаузата, докато всъщност може да предпази от сърдечно-съдови заболявания, когато започне незабавно в началото на менопаузата [6].

Жените търсят заместители на ХЗТ, за да облекчат климактеричните оплаквания, особено горещите вълни. Идеалните продукти не биха били естрогенни в матката и в млечната жлеза и увеличават съсирването на кръвта. Билковите лекарства все повече се признават като алтернатива на хормоните и лекарите и пациентите са склонни да ги използват. Съществуват също клинични доказателства, че избрани растителни лекарствени продукти могат да окажат положителни ефекти при някои от състоянията, типични за менопаузалния период.

Далечноизточните азиатски жени, които традиционно ядат големи количества соя, развиват рак на гърдата по-рядко от кавказките жени: когато японските жени обаче мигрират в САЩ и променят хранителните си навици, техните женски деца развиват рак на млечната жлеза с честота, наблюдавана в Кавказка население. Това породи убеждението, че соята, вероятно поради съдържащите се в нея естрогенни изофлавони, може да предотврати рак на млечната жлеза. В действителност, при възрастни плъхове, намаляването на 7,12-диметилбенз (а) антрацен (DMBA) -индуциран рак на млечната жлеза с повече от 50% е постигнато от изофлавон генистеин, но само когато соевият изофлавон е бил прилаган в перипубертално време [ 7, 8]. Авторите на тези проучвания предполагат, че ранните събития са от решаващо значение за защитата от рак и това е потвърдено в няколко други проучвания, които също са изяснили основните молекулни механизми [9]. Понастоящем има все повече доказателства, че това се отнася и за хората: Всъщност, скорошни проучвания показват, че японските момичета, които са мигрирали след пубертета в САЩ, са развили значително по-малко карциноми на гърдата, отколкото тези, които са отишли ​​в САЩ преди пубертета или техните кавказки колеги [10].

Препаратите от соя или червена детелина, съдържащи естрогенни изофлавони, са интензивно изследвани, но в повечето двойнослепи, плацебо контролирани клинични проучвания, проведени с препоръчителните дневни дози от 50 mg изофлавони, тези продукти не са имали значително въздействие върху климактеричните оплаквания [11–14] и могат да се наблюдават костни защитни ефекти [13, 15, 16]. При тази доза изофлавоните не оказват никакво въздействие върху млечната жлеза и матката; от друга страна, 3-4 пъти по-високи количества от препоръчителната дневна доза, често използвани от жени с надеждата да получат по-добра ефикасност, могат да окажат нежелани естрогенни ефекти.

Cimicifuga racemosa (черен кохош)

Нехормонално лечение с природни средства може да бъде вариант и Cimicifuga racemosa (CR; синоним: Actaea racemosa) е може би най-обещаващата налична алтернатива. Неговата клинична ефикасност и безопасност при климактерични симптоми са оценени в няколко проучвания с главно положителни резултати. Традиционно CR се използва от местни американски индианци за болки в мускулите и ставите, невралгии, ревматоиден артрит, менструални спазми и по-общи гинекологични оплаквания. CR произхожда от САЩ и сега се отглежда системно в Европа. CR екстрактите се предлагат на пазара от 1956 г. в Германия и научните познания за това билково лекарство са обобщени в няколко монографии, сред които и на видно място монографията на ESCOP [17], което води до публикуването на Билковата монография на Общността за Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. ризома от Комитета на EMA за растителни лекарствени продукти [18]. Препарати на пазара на хранителни добавки, съдържащи азиатски Cimicifuga видове, които никога не са били клинично тествани и могат да съдържат съвсем различни съединения, не са обхванати от монографията на Общността и не могат да се считат за подобни на екстрактите от CR.

Cimicifuga racemosa няма естрогенна активност и не се свързва с естрогенните рецептори (ER)

Преди почти тридесет години изопропанолов екстракт от CR е описано, че съдържа естрогенния изофлавон формононетин [19], но последващите проучвания върху различни CR екстракти не потвърждават тази констатация. В силико, инвитро и in vivo животински и клинични доказателства, събрани главно в експерименти, проведени с воден/етанолов CR екстракт BNO 1055 *, показват, че всички CR екстракти, тествани досега, не съдържат естрогенни съединения.

Естрогенните съединения трябва да се свързват с естрогенните рецептори (ER). Както ERα, така и ERß са клонирани и използвани в инвитро проучвания за свързване с екстракт BNO 1055 CR [20]. Няма съдържащо се в екстракта съединение, свързано с рекомбинантния ERα или ERß (фиг. 1а, б).

cimicifuga

Естрадиолът (Е2) измества радиоактивно белязан Е2 от рекомбинантен човек. а естроген рецептор (ER) ERα; (б) ERß. Екстрактът BNO 1055 CR не измества радиомаркирания Е2 от двата рецепторни подтипа

Естрогенните съединения стимулират разпространението на естроген-рецептивни клетки на човешки карцином на млечната жлеза. В клетъчната линия на карцинома MCF-7, най-широко използваната клетъчна линия със свойства за приемане на естроген, пролиферацията се инхибира, а не се стимулира от изопропанолов екстракт от CR [21-23] или от екстракт BNO 1055 CR [20] (Фиг. 2). Тъканите на млечната жлеза и клетките MCF-7 изразяват ароматази, които могат да увеличат наличността на естрогени в млечните жлези чрез ароматизиране на андрогените в естрогени. Това превръщане е инхибирано от етанолов CR екстракт в MCF 7 клетки [24], което предполага някои защитни ефекти на екстракта от рак на млечната жлеза.

Ефекти на CR BNO 1055 върху пролиферацията върху MCF-7 клетки. Размножаването на ERα експресираща MCF7 клетъчна линия, получена от рак на млечната жлеза на човека, се стимулира от естрадиол (Е2). Екстрактът BNO 1055 CR инхибира пролиферацията на тези клетки в зависимост от дозата

Ефектите от CR върху млечната жлеза и матката са тествани при овариектомизирани (ovx) плъхове, препоръчан от OECD модел за изследване на предполагаемите естрогенни ефекти [25]. Животните бяха третирани орално с екстракт от BNO 1055 CR в продължение на 3 месеца. Контролните животни са получавали или фиктивно, или естрогенно лечение. Екстрактът не повлиява лобулоалвеоларния и каналния апарат на овце плъховете, докато естрадиолът (Е2), съдържащ храна, води до масивна стимулация на лобулите и канала (фиг. 3а-е) [26]. Плъховете на Sprague – Dawley, лекувани с DMBA, развиват типични туморни структури на млечната жлеза, които се инхибират чрез орално приложение на изопропанолов CR екстракт [27].

В голямо, 6-месечно клинично проучване при жени в ранна постменопауза, BNO 1055 не повлиява плътността на млечните жлези, както се определя от мамографията, или дебелината на ендометриума [28]. Екстрактът от изопропанолов CR, тестван при 65 жени, които са били подложени на мамография и биопсия за аспирация на фина игла на гърдата, не е увеличил мамографската плътност на гърдите или клетъчната пролиферация [29]. В проспективно наблюдателно проучване, проведено при 50 пациенти с рак на гърдата под терапия с тамоксифен, екстракт от изопропанолов CR, прилаган в продължение на 6 месеца, намалява значително психо-вегетативните симптоми, измерени по скалата за оценка на менопаузата (MRS) [30]. Наскоро публикувано проучване за контрол на случаите, включващо 949 пациенти с рак на гърдата, демонстрира, че употребата на няколко препарати от черен кохош има значителни защитни ефекти срещу рака на гърдата [31]. И накрая, ефектите от приема на 2,5% тритерпени, получени от CR екстракти, бяха сравнени с тези на екстракт, съдържащ следи от тритерпени и не бяха наблюдавани специфични естрогенни ефекти върху гърдите [32].

Следователно събраните досега доказателства предполагат по-скоро защитен, отколкото вреден ефект върху млечната жлеза.

Маточното тегло на овце плъхове се увеличава в отговор на естрогенен стимул [25]. В проучвания, използващи този животински модел, няколко CR екстракта не са причинили никакво увеличение на теглото на матката [20]. Хистологията на матката и експресията на естроген-регулирани гени в матката остават незасегнати, докато лечението с Е2 упражнява типични естрогенни ефекти (Фиг. 4а, б) [33].

В плацебо-контролирано клинично проучване екстрактът BNO 1055 CR няма ефект върху ендометриума, за разлика от естрогенния препарат, който стимулира увеличаването на дебелината на ендометриума, измерено чрез вагинално ултразвуково изследване [34]. В най-продължителното клинично проучване за безопасност, провеждано някога с CR, същият CR препарат е тестван за една година и безопасността на ендометриума е оценена чрез хистологична оценка на тъканта. Не е открит случай на аномалия на ендометриума при повече от 300 тествани пациенти [28].

Ефикасност на CR при климактерични оплаквания

Овариектомирани плъхове страдат от горещи вълни [35–38], които се появяват толкова често, колкото LH импулсите. Kapur и сътр. [39] показват, че температурата на кожата на овце плъхове се увеличава на равни интервали (фиг. 5) и в резултат на тези импулси средната температура на кожата на овце плъхове е значително по-висока, отколкото при непокътнатите индивиди. Много вероятно свръхактивният импулсен генератор предизвиква приливи и при овце плъхове, подобно на тези при жени в менопауза. Демонстриран е ефект на водно-етаноловия екстракт BNO 1055 CR и на екстракт от изопропанолен CR върху горещи вълни при плъхове овце [39, 40]. Ovx плъховете са имали по-висока температура на кожата, отколкото животните, третирани с екстракт от BNO 1055 CR (фиг. 6). Следователно може безопасно да се заключи, че екстрактите от CR не намаляват горещите вълни при овце плъхове чрез естрогенни, а по-скоро чрез неестрогенни, подобни на невротрансмитери вещества.

Температура на кожата на овце и непокътнати плъхове. Типични колебания на подкожната измервана температура на кожата при овца плъхове не се наблюдават при интактни или третирани с екстракт от BNO 1055 CR животни (Сканира на всеки 5 минути; n ovx, sf; непокътнати, sf; Ÿ ovx). CR: Cimicifuga racemosa; овкс: овариектомизирани; sf: храна без соя