ВЪВЕДЕНИЕ

Храненето изключително с човешко мляко се препоръчва през първите 6 месеца от живота 3 и осигурява уникални компоненти и хранителни вещества, водещи до оптимално хранене, растеж и развитие на новороденото бебе. 4 Ползите от човешкото майчино мляко и връзката му с по-здрави бебета периодично се забелязват през последните няколко хиляди години. 5 През 1934 г. Grulee и колеги 6 показват, че кърмачетата, хранени с адаптирано мляко, имат по-висока заболеваемост и смъртност в сравнение с кърмачетата. Напоследък кърмата е свързана с намалена честота на некротизиращ ентероколит (NEC), 7 гастроентерит, 8 тежки респираторни заболявания, 9 отит на средното ухо, 10-14 и инфекции на пикочните пътища. 15 Уникалният и динамичен състав на човешкото мляко не само осигурява оптимални хранителни вещества, но също така допринася за изобилие от биоактивни фактори, 16 които подпомагат и подобряват дефицитната имунологична система на новороденото.

майчино

В тази статия са разгледани избрани фактори в майчиното мляко и как те действат самостоятелно, за да осигурят вродена защита или увеличават вродената имунна функция на GI. Първо се предоставя широк и кратък преглед на вродения имунитет в чревната система. След това се обсъждат отделни съставки, присъстващи в кърмата на човека, и разнообразието от механизми, чрез които те упражняват своите ефекти и осигуряват защита на новороденото бебе.

ВРОДНАТА ИМУННА СИСТЕМА НА ГИ ТРАКТ

Сложната имунна система на червата може да бъде разделена на 2 широки категории: вроден и адаптивен имунитет. Въпреки че вродената ръка, както подсказва името му, присъства от раждането и е в състояние да незабавно защитава на местно ниво, адаптивната имунна система на червата първоначално е наивна и се нуждае от време, за да генерира подходящ отговор и памет. Въпреки че голяма част от фокуса ни е върху компонентите на вродения имунитет в червата, важно е да запомним, че тази система не работи изолирано. Информацията, която събира, комуникира с адаптивната имунна система, позволявайки на двамата да работят съвместно, за да осигурят оптимална защита за домакина. Вродената отбранителна система на червата може да бъде разделена на 3 основни компонента: секретираният слузен слой в лумена на червата, слой от отделни чревни епителни клетки (IEC) и подлежащата ламина проприа.

Слуз слой

Антимикробните пептиди (AMP), критичен елемент в химичния отговор на вродената имунна система, се освобождават в слузния слой на червата. Тези малки пептиди (с дължина 20–40 аминокиселини) се секретират от клетката на Панет, пирамидална колонна екзокринна клетка, разположена в основата на криптите на Либеркюн, и може да отговори на заплаха в рамките на няколко часа. Непрекъснатото освобождаване на AMP от клетките на Paneth поддържа относително стерилната среда на чревната крипта, където се намират чревните епителни стволови клетки. Когато се стимулират от възпалителни медиатори, AMPs също се секретират в лумена, за да помогнат за защита на лигавицата. Те имат микробицидна активност срещу широк спектър от патогени, включително много грам-отрицателни и грам-положителни бактерии, гъбички, протозои и вируси. 18 Доказано е, че дисфункцията на Paneth клетки води до намален клирънс на патогенна Escherichia coli. 25 Няколко AMPs присъстват в червата на новороденото. Някои от най-важните и разпространени са а-дефензин, β-дефензин, лизозим и LL-37 (член на семейството на кателицидините).

Плътните кръстовища (TJ) регулират парацелуларната пропускливост и поддържат отделяне на тъканните отделения чрез запечатване на междуклетъчното пространство 27,28 и са основен компонент на епителната бариера. Срив във функционирането на TJs и впоследствие чревната имунна бариера е замесен в патогенезата на идиопатичното възпалително чревно заболяване, 29,30 инфекциозен ентерит и NEC. 31 Три вида протеини изграждат TJ: оклудини, клаудини и молекули на свързваща адхезия. Въпреки че не се знае много за оклудиновите протеини, известно е, че семейството на клаудиновите протеини контролира размера, силата и специфичността на йоните, които могат да преминат през епитела. 23 В допълнение към TJ, прилепналите връзки присъстват от страничната страна на епителните клетки и улесняват междуклетъчната сигнализация.

Ламина Проприа

Изчерпателен преглед на вродените и адаптивни имунни функции, протичащи в ламина проприа, е извън обхвата на тази статия. Освен това, свързаната с червата лимфоидна тъкан включва пейерни пластири, изолирани лимфоидни фоликули и М клетки, които не са обсъдени в този преглед. Интраепителните Т-клетъчни лимфоцити също наскоро бяха признати за важна вродена имунна клетка, която е от решаващо значение за хомеостазата на гостоприемника и микробната система и предпазва червата от нараняване. 32 Ламина проприа съдържа много вродени имунни клетки; функциите на тези клетки се изясняват в текущите проучвания върху животни и хора. Сред тези клетки са макрофагите и дендритните клетки; техните роли включват поемане и транспортиране на антиген, индукция на диференциация на Т-клетките, стимулиране на производството на имуноглобулин (IgA) и възстановяване на тъканите. 33 Макрофагите и дендритните клетки също са важни за поддържане на толерантност към коменсалната микробиота. 33 В допълнение към различните популации на Т-клетъчни и В-клетъчни лимфоцити, присъстващи в lamina propria, наскоро бяха описани вродени популации на лимфоидни клетки, включително естествени клетки убийци, за които се предполага, че играят важна роля в производството на възпалителни и регулаторни цитокини. 34

Със сигурност има и други компоненти на вродената имунна система, които не се обсъждат тук, но са важни. Един прост пример е киселата и бактериоцидна среда на стомаха, която не само подпомага храносмилането, но и намалява броя на жизнеспособните патогени, достигащи до дисталното черво. Нарушаването на тази среда може да доведе до заболяване. Многобройни проучвания разкриват връзка между употребата на блокери на хистамин 2, които инхибират секрецията на стомашна киселина, както както NEC, така и сепсис с късна поява. 35–38

ВЪТРЕШЕН ИМУНИТЕТ И МЛЯКО ОТ ЧОВЕШКИ ГРЪДИ

Човешките бебета се раждат с определени имунни дефицити в развитието. 39 Функцията и отговорите на фагоцитите са незрели и неадекватни. Производството на антитела е ограничено и забавено, а серумните нива на IgA са далеч по-ниски от нивата при възрастни. Както класическият, така и алтернативният път на каскадата на комплемента са намалели. В допълнение към хранителните компоненти, поглъщането на човешко майчино мляко доставя множество антипатогенни и противовъзпалителни биоактивни фактори 40, които осигуряват пасивна защита на новороденото и стимулират съзряването на чревните защитни сили на гостоприемника. Този фактор е особено важен за недоносени бебета, чиято имунна защита е по-незряла от новородените. Млякото на майки, които раждат преждевременно, съдържа по-големи количества фагоцити и секреторен имуноглобулин А (sIgA). 41–43 Кърмата може да модулира директно развитието на имунната система 44, тъй като кърмачетата са показали намалена честота на алергични заболявания 45 и автоимунни заболявания като болест на Crohn 46 и инсулинозависим захарен диабет. 47 Тези колективни свойства превръщат кърмата в златен стандарт за осигуряване на защитни хранителни вещества на новороденото. 48

Чревната микробна среда

Колонизацията на червата на бебето с повече от 400 вида коменсални бактерии поставя основата за здравословен микробиом, който допринася за имунната хомеостаза, създавайки симбиотична връзка между колонизиращите бактерии и подлежащите епителни клетки и ламина проприа. 49,50 Бариерната функция, секрецията на муцин и IgA, възпалението и хомеостатичните процеси като пролиферация и апоптоза се влияят от тези полезни бактерии. 51–56 Счита се, че ефектите им върху чревната имунна система се медиират до голяма степен чрез TLR, присъстващи в IEC, които са в състояние да различават коменсалните бактерии и вредните патогени. 57 Нормалната колонизация започва по време на раждането с вагинално раждане, когато бебето е изложено на вагинални и дебелочревни бактерии на майката. Този процес е последван от изключителна диета с човешко мляко, която съдържа фактори, които насърчават растежа на коменсалните бактерии. Показани са отчетливи различия в чревната флора на кърмачета и кърмачета. 58

Олигозахаридите са неразградими захари, открити в кърмата и се смята, че са отговорни за насърчаването на растежа на защитни бактерии в дебелото черво. Те съставляват приблизително 1% от млякото и 10% от калоричното съдържание, 59 въпреки че наличното количество варира дневно и в зависимост от продължителността на лактацията и гестационната възраст на бебето. 60 Наличието на нехранително вещество при толкова високи концентрации доведе до хипотезата, че гликаните, включително олигозахаридите, играят роля в защитата срещу болести. Тъй като са несмилаеми, олигозахаридите преминават през тънките черва и навлизат в дебелото черво. Тук те произвеждат късоверижни мастни киселини чрез ферментация, създавайки благоприятна среда за растежа на пробиотични бактериални видове като бифидобактерии и лактобацили. Този фактор води до стабилна екосистема в червата и увеличаване на чревната защита на гостоприемника. Стимулирането на sIgA-продуциращи плазмени клетки в червата от тези коменсални бактерии е 1 такъв пример за тази симбиотична връзка. 61 Освен това гликаните могат да инхибират свързването на патогени с чревната клетъчна стена, като действат като лиганди, прикрепвайки се към различни бактерии, токсини и вируси. 62

Избрани биоактивни протеини в кърмата с антипатогенна активност

Лактоферин

Този мултифункционален, свързващ желязо гликопротеин притежава много антиинфекциозни свойства, които действат като част от вродената имунна система и присъства в зрялото човешко кърма при концентрации от 1 до 3 g/L и в коластрата при 7 g/L. 67 Също така се среща естествено в повечето екзокринни течности като сълзи, слюнка, жлъчка и секрети от панкреаса. Неотдавнашно проучване, проведено при новородени с много ниско тегло, показа, че прилагането на говежди лактоферин (LF), който е почти хомологичен на човешкия LF, самостоятелно или в комбинация с LGG, може да намали честотата на сепсис с късно начало, причинен от бактерии и инвазивни гъбични инфекции. 68,69 Антивирусни свойства са показани и срещу широк спектър от вируси, включително вирус на човешка имунна недостатъчност, цитомегаловирус, херпес симплекс вирус, хепатит В и С, аденовирус и ротавирус. 70

Лизозим

Този антибактериален ензим присъства в кърмата при относително високи концентрации. Той може да действа самостоятелно за разграждане на бактериите чрез разцепване на β, 1-4 гликозидни връзки в клетъчните им стени. 78 Както бе споменато по-рано, активността на лизозима може да се увеличи чрез връзката му с LF. Това разширяване на възможностите му се постига, когато LF разрушава външната мембрана на грам-отрицателни бактерии, като Salmonella typhimurium и E coli. След това лизозимът може да проникне в бактериите и да ги унищожи. 72

Казеини

Това семейство силно гликозилирани протеини съставлява около 40% от протеина, присъстващ в кърмата и има имунологична активност при новороденото. β-казеинът е преобладаващият казеин в човешкото мляко. Доказано е, че синтетичен пептид от β-казеин стимулира експресията на MUC2 гени и увеличава броя на бокаловите клетки и клетките на Paneth в тънките черва на модел на кученце от плъх. 79 Както беше обсъдено по-рано, MUC2 е най-разпространеният муцин в слузния слой на тънките черва и осигурява защита чрез множество механизми. κ-казеинът е второстепенна казеинова субединица в кърмата. 80 Той може да действа като рецепторен аналог, предотвратявайки прикрепването на бактерии към лигавичния епител 81 и инхибира свързването на Helicobacter pylori с човешката стомашна лигавица in vitro. 82

Цитокини и хемокини, открити в човешкото мляко

Доказано е, че семейството на TGF-β имунорегулиращи цитокини участва в заздравяването на рани, инхибирането на възпалението чрез намаляване на производството на възпалителни цитокини и регулирането на лимфоцитите, естествените клетки убийци, дендритните клетки, макрофагите и гранулоцитите. 90 новородени имат намалена експресия на TGF-β, 91, но майчиното мляко доставя достатъчно нива на така необходимия цитокин. 92 Екзогенните добавки могат да имат значително въздействие върху развиващата се имунна система на лигавицата, чрез нейните ефекти върху оралната толерантност и регулаторните Т клетки. Кърмачетата, кърмени от майки с повишени нива на TGF-β в кърмата, имат намален риск от хрипове и атопичен дерматит в детска възраст. 93,94 В пряка връзка с вродената имунна система, TGF-β може също да инициира локално производство на IgA в червата, осигурявайки допълнителна защита. 95

Разработване и ремонт на GI епител

Други активни компоненти в кърмата

Левкоцити

По време на ранната лактация човешкото мляко съдържа големи количества макрофаги (до 80% от всички налични клетки) и бебето може да консумира до 10 10 майчини левкоцити на ден. 16 Фагоцитите на майчиното мляко, за които се смята, че са получени от моноцитите на майчината периферна кръв, притежават уникални функционални характеристики. Едно проучване показа, че след фагоцитоза на компонентите на кърмата, фагоцитите са способни да произвеждат спонтанно фактор, стимулиращ колонията гранулоцити-макрофаги и да се диференцират в дендритни клетки. 101 Има предположения, че тези клетки притежават много повече функции, за които все още не знаем.

Триглицериди

Мазнините или триглицеридите, които се намират в кърмата, са ключова съставка за храненето и растежа на бебетата. Той има и допълнителна функция. Когато триглицеридът навлезе в стомаха, той се усвоява от езикови и стомашни липази. Този процес освобождава свободни мастни киселини и моноглицериди. Тези продукти действат като част от вродената имунна система в стомаха и осигуряват незабавна защита на новороденото бебе чрез литичния им ефект върху различни вируси и някои антибактериални и дори антипротозойни действия, по-специално срещу Giardia (Таблица 1). 39,66,102

маса 1

Избрани компоненти, присъстващи в човешкото кърма, които действат като част от вродената имунна система на GI

Компонент в Breast MilkActionReference
Олигозахариди (или пребиотици)Насърчават растежа на коменсалните бактерии
Директно свързват патогенни бактерии и вируси		 62
Секреторна IgAПокрива вредни и коменсални бактерии, предотвратявайки проникването на епителната бариера 63
LFСвързва желязото в червата и ограничава неговата достъпност до микроорганизми
Произвежда лактоферицин, когато е изложен на пепсин
Свързва рецептори, възпрепятствайки свързването на патогена с епителната бариера
Стимулиране на разпространението и диференциацията на IEC
Намалява производството на възпалителни цитокини
Предизвиква разпространение и диференциация на IEC		 48,71,73,76,77
ЛизозимРазгражда бактериалните клетъчни стени 78
Казеинови протеиниУвеличете броя на бокаловите клетки, клетките на Paneth и експресията на MUC2 гени
Може да действа като рецепторни аналози		 79,81
IL-10Отслабва възпалението в червата 83
TGF-βСтимулира местното производство на sIgA в червата
Регулация на множество видове имунни клетки		 95
ЕФПГУвеличава плътността на бокаловите клетки и производството на MUC2 в илеума
Нормализира експресията на TJ протеини		 98 100
Свободни мастни киселини и моноглицеридиАнтивирусна, антибактериална и антипротозойна активност в стомаха 39,66,102

РЕЗЮМЕ

Червата на новороденото се сблъсква с много промени, включително адаптация от стерилна вътрематочна среда към такава, при която разнообразна микробна популация превъзхожда човешките клетки от 10 до 1. За да поддържа хомеостазата, тя трябва да предпазва гостоприемника от потенциални вредни и инфекциозни стимули и да толерира разнообразните коменсални микроби, които колонизират цялото черво. Освен това червата трябва да изпълняват важни храносмилателни и абсорбиращи функции. Човешкото кърма съдържа много компоненти, които подпомагат функцията и развитието на червата на новороденото. Разбирането както на имунитета на новородените в червата, така и на това как компонентите на кърмата влияят върху неговото развитие и функция са области на активно изследване. Необходими са бъдещи проучвания в тази област за разработване на целенасочени стратегии за предотвратяване и лечение на наранявания и инфекции на новороденото, особено при изключително ниско тегло при раждане и недоносени бебета.

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

Новородените бебета са в чувствително имунологично състояние след раждането, с незряла адаптивна имунна система, което ги кара да разчитат на своята вродена имунна система за защита.

Стомашно-чревната вродена имунна система се състои от много компоненти. Киселинната среда в стомаха и слузния слой на тънките черва осигуряват начална бариера. Чревните епителни клетки създават физическа бариера и участват в сигнализирането към подлежащата тъкан. Ламина проприа е богата на имунни клетки и допринася значително за защитата на червата.

В допълнение към осигуряването на оптимално хранене на кърмачетата, човешкото мляко има изобилие от биоактивни фактори, които действат като част от вродената имунна система на стомашно-чревния тракт. Някои фактори имат присъщи свойства, които действат като част от защитната система, докато други засилват способността на стомашно-чревния тракт да защитава гостоприемника.