Сахзене Явуз

Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Университет на Британската общност, Ричмънд, Вирджиния

Силвия Салгадо Нунес дел Прадо

Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Университет на Британската общност, Ричмънд, Вирджиния

Франческо С Чели

Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Университет на Британската общност, Ричмънд, Вирджиния

Резюме

1. Разходи за енергия: Определение и компоненти

При заседналите индивиди ЕЕ в покой (REE) представлява по-голямата част (60% до 80%) от общата EE (TEE) [10]. Терминът REE често се използва взаимозаменяемо с BMR и се определя като минималното количество енергия, необходимо за поддържане на индивида жив буден в стабилно състояние на енергиен баланс. Интересното е, че при динамични състояния на енергиен баланс, като продължително бързо, REE може да намалее значително [10]. Субстратното окисление (дишане) е необходимо за поддържане на основните функции на организма, които включват доставка на субстрат и кислород до тъканите, клетъчна структурна цялост и функции, сред които поддържането на градиенти между вътреклетъчните и извънклетъчните отделения.

Доброволната физическа активност, наричана още термогенеза, свързана с упражненията (EAT), и термогенеза, свързана с физическа активност (NEAT), спонтанно трептене, вероятно са най-важните променливи променливи в TEE при повечето хора и могат да варират значително при отделните индивиди [ 11] и в рамките на един и същи субект ежедневно във връзка с физическата активност [11].

Допълнителен по-малко известен компонент на ЕЕ е термичният ефект на храната (алтернативно дефиниран като постпрандиална термогенеза), който представлява загубата на енергия след приема на храна над и извън изискванията за усвояване, съхранение и храносмилане. Термичният ефект на храната се счита за хомеостатичен къс цикъл на енергиен метаболизъм, насочен към разсейване на остри калорични натоварвания, който обикновено варира между 8% и 15% от енергийния прием, а отклонението е свързано с хранителния състав и енергийното съдържание на консумираните храни [12 ].

И накрая, адаптивната термогенеза се определя като разсейване на енергията, необходимо за поддържане на температурата в сърцевината, когато индивидите са изложени на температури на околната среда под термонеутралната зона, която се изчислява на 28 ° C при хората [13]. Адаптивната термогенеза също се подразделя на трепереща термогенеза, дължаща се на мускулна фасцикулация и неволно съкращение, и неотстъпваща термогенеза, която е резултат от директно превръщане на химическата енергия в топлина, най-вече от шунтирането на протонния градиент в митохондриалната мембрана от разединяващия протеин-1 (UCP-1), изразен предимно в кафява и бежова мазнина [14]. Смяташе се, че адаптивната термогенеза е подходяща само при малки и зимуващи бозайници, но през последното десетилетие наблюдателни и интервенционни проучвания демонстрират, че адаптивната термогенеза може да представлява значителна част от човешката ТЕЕ, до 15% чрез невъздържане и по-голяма при интензивно трепереща термогенеза [15]. Компонентите на ЕЕ и техният относителен принос към ТЕЕ са показани на фиг. 1 .

щитовидната

Схематично представяне на TEE компоненти. По-голямата детерминанта на TEE при заседналите хора е REE (светло синьо). EAT представлява ∼15% от TEE, но това е най-променливият компонент на TEE. Допълнителните компоненти включват NEAT, термичен ефект на храната (TEF) и адаптивна термогенеза (AT). Всички TEE компоненти са директно или индиректно модулирани от действието TH (вижте текста за подробности).

Забележително е, че всички компоненти на TEE са модулирани от TH (прегледани подробно от Vaitkus et al. [16]). Накратко, TH изпълнява всеобхватна роля върху REE, като директно регулира (и по този начин насърчава използването на АТФ) метаболитни цикли като липолиза/липогенеза, гликогенолиза/глюконеогенеза, фосфофруктокиназа/фруктоза 1,6-дифосфатаза, хексокиназа/глюкоза-6-фосфатаза, протеинов синтез и катаболизъм [17]. Освен това действието на TH ускорява изтичането на йони през клетъчната мембрана, най-вече чрез Na +/K + ATPase и саркоендоплазматичната калциева ATPase, което изисква допълнителна консумация на ATP за поддържане на градиентите на йони [18].

Освен това инотропното и хронотропното действие на TH върху миокарда са добре описани и отчитат видима промяна в консумацията на кислород в резултат на промени в състоянието на TH, както in vitro, така и in vivo [19].

TH действието също има забележителен модулаторен ефект върху митохондриалното дишане чрез насърчаване на биогенезата на митохондриите директно [20] и чрез стимулиране на транскрипцията на PGC-1α [21], който се счита за главен регулатор на аеробното дишане. Освен това, TH действие има способността да шунтира протонния градиент във вътрешната мембрана на митохондриите, като ефективно отклонява химическата енергия в топлина. Освен UCP-1, TH намалява ефективността на окислителното фосфорилиране на митохондриалното дишане чрез активиране на митохондриалната преходна пропускливост и чрез модулиране на ADP/ATP транслоката [22].

Заедно, действието на TH играе критична роля в модулацията на EE при гръбначните животни и има уникална роля в поддържането на основната температура при топлокръвни животни. Тези ефекти са предимно разрешителни и във физиологични състояния локалната модулация на хормоналната сигнализация, а не промените в нивата на циркулиращия TH е отговорна за клетъчната специфичност на TH върху дишането и в крайна сметка върху EE.

2. Измерване на енергийните разходи

Най-надеждният метод за измерване на EE и неговите компоненти е индиректната калориметрия, която се основава на уравнението на Weir, при което EE = [3,94 × обем на поглъщане на кислород (VO2)] + [1,1 × изход на въглероден диоксид (VCO2)] [ 25]; следователно, чрез измерване на диференциала в O2 и CO2 между вдишвания и издишания газ, може да се изчисли консумацията на калории, като се предположи, че индивидът е в стабилно хранително състояние и не участва в значителна физическа активност. В исторически план този метод представлява златния стандарт за кабинетната оценка на функцията на щитовидната жлеза като BMR [26]. Освен това, чрез измерване на диференциала в производството на CO2 спрямо потреблението на O2, може да се генерира дихателен коефициент, което от своя страна позволява оценка на използването на субстрата, при което 1 представлява всички въглехидрати, докато 0.7 представлява цялото окисление на мазнините [27].

По-голямата част от индиректните измервания на ЕЕ на калориметъра се извършват по метода на вентилирания аспиратор, който разчита на преносим апарат за анализатор на газ, свързан с малка куполна качулка, която заобикаля темата на изследването [28]. Методите за вентилирани абсорбатори са „отворени“, чрез които апаратът измерва изключително въздух с издишване, докато вдишаният въздух се „изчислява“ чрез измерване на еталонна проба въздух. Предимствата на този метод се крият в преносимостта на апарата и относително ниската цена. И обратно, записите, използващи метода на вентилираната качулка, са ограничени във времето поради необходимостта обектът да бъде неподвижен, буден и спокоен. Освен това чувствителността и точността на системата са значително намалени от факта, че вдишаният въздух се оценява/изчислява, а не измерва [29]. Следователно промените във влажността или концентрацията на O2 или CO2 (напр. Запис, извършен в малки помещения с повече от един наблюдател) могат да повлияят отрицателно на точността на записите. И обратно, като поставите преносим индиректен калориметър с маска, можете да запишете обмен на газ по време на тренировка.

Методът за „метаболитна камера” на калориметъра в цялата стая се основава на непрекъснато измерване на въздуха, влизащ и излизащ от запечатана стая с непрекъснато смесване на въздуха (турбулентен поток), в който изследваният обект може да пребивава за продължителен период от време, до няколко дни и изпълнявайте нормални ежедневни дейности, включително упражнения [30, 31]. Понастоящем този метод се счита за златен стандарт за измерване на ЕЕ, тъй като неговата точност е по-голяма от вентилираната качулка [32] и позволява записването на всички ЕЕ компоненти в условия на почти свободен живот [10]. Основните ограничения на метода на калориметъра в цялата стая са представени от цената на апарата и от невъзможността за измерване на реални условия.

Алтернативен метод за оценка на ЕЕ се основава на администриране на вода, двойно белязана със стабилни изотопи (2 H2 18 O) и измерване на диференциалното изчезване на молекули водород спрямо кислород [33], измерено чрез масспектроскопия. Този метод позволява да се изчисли средното TEE за дълъг период от време (обикновено 1 месец), а основното му предимство се крие в записването на EE в условия на свободен живот [33] без риск, свързан с излагането на йонизиращи лъчения. Недостатъците са свързани с неговата цена, невъзможността за измерване на ЕЕ компонентите и факта, че измерването се основава на поредица от предположения като стабилно тегло и средно хранене.

Акселерометрите представляват привлекателна алтернатива за оценка на ЕЕ [34]. Технологията е евтина и неинвазивна, но измерването се основава на множество предположения, което води до ниска точност [35].

Налични са множество методи за оценка на ЕЕ и неговите компоненти, а в момента индиректният калориметър на цялата стая представлява най-точният инструмент, способен да измерва целия спектър на ЕЕ и неговите компоненти, но неговите разходи и изисквания на високоспециализиран персонал силно ограничават приложенията му (Таблица 1).

маса 1.

Сравнение на основните методи, използвани за измерване на ЕЕ при хората

Методи EE Компоненти Предимства ОграниченияREETEFEATNEATATATEE
Калориметър за цяла стаяДаДаДа a, b Да c ДаДаТочно (∼5% грешка), специфични части на TEE могат да бъдат измерени само с този методСкъп, изисква специализиран екип; не представляващи условия за свободен живот
Качулка/сенник (отворена верига)ДаДа, б ДаНеДа, б НеПреносим, ​​лесен за използване, наличен, по-евтинДобра точност за REE, мобилност на зависим обект, ограничен обект
Двойно етикетирана водаНеНеНеНеНеДаТочно (b НеНеНеЕвтин, способен да приложи дългосрочни условия на свободен животСилно неточен, обект на пристрастия на рекордера

Съкращения: AT, адаптивна термогенеза; TEF, термичен ефект на храната.

3. Клинични корелати на щитовидната жлеза при ЕЕ

А. Хипертиреоидизъм и ЕЕ

Флоридният хипертиреоидизъм илюстрира широко разпространените ефекти на TH върху ЕЕ и всъщност измерването на BMR се използва за оценка на тежестта и хода на заболяването [3]. Освен преките ефекти на TH върху клетъчното дишане и йонните канали (вж. По-горе), енергийните разходи на хипертиреоидизма включват неговия ефект върху сърдечно-съдовата система [19] и чрез синергичните ефекти върху симпатиковата нервна система, фините треперене и увеличаване на спонтанни движения, водещи до забележимо увеличаване на NEAT [36]. Освен това има експериментални доказателства, че дезадаптивното активиране на неподвижната термогенеза при НДНТ осигурява допълнителен принос за увеличаване на ЕЕ, свързано с хипертиреоидни състояния [37, 38]. Това вероятно е медиирано от положителните транскрипционни ефекти на T3 върху UCP-1 [39]. В този случай Т3 не се генерира локално в рамките на кафявата адипоцит чрез действието на дейодиназа тип 2, което се инхибира от Т3 [38], а по-скоро произтича от излишъка на циркулиращ хормон.

Експериментално, Kim et al. [40] изследва шест корейски жени с болест на Грейвс в продължение на една година след поставяне на диагнозата и измерва ЕЕ чрез индиректна калориметрия на изходно ниво, след това на 4, 8, 12, 26 и 52 седмици след лечение с метимазол. На изходно ниво REE е 140% от предсказаното REE, което намалява до 113% през седмица 52. Свободният T3, общият T3 и свободният T4 са в значителна корелация с REE, както и с активността на периферната дейодиназа [40]. В друго проучване метаболитните промени в REE са измерени (чрез индиректна калориметрия) по време на курса на лечение на хипертиреоидизъм при 21 китайки. Установено е, че ЕЕ е значително намален (28,7 ± 4,0 kcal/kg до 21,5 ± 4,1 kcal/kg; P 2,5 μIU/ml). Обратно, нивото на свободен Т3 показва пряка корелация с ЕЕ, но също така и с индекси на затлъстяване, включително индекс на телесна маса (ИТМ), телесен състав и маса без мазнини [49]. Това последно наблюдение е в съответствие с други изследвания на напречното сечение, които ясно са дефинирали положителната връзка между нивата на Т3 в циркулацията и затлъстяването [50, 51].

Съвсем наскоро, в двойно сляпо интервенционно проучване, Samuels et al. [52] изследва ефектите от корекциите на терапията с LT4 при 138 пациенти с хипотиреоиди. Авторите включват пациенти с хипотиреоидизъм, лекувани с LT4 (изходен TSH 2,21 ± 0,13 μIU/mL) и модифицират дозата LT4 до различни терапевтични цели (съответно 0,34 до 2,50, 2,51 до 5,60 и 5,61 до 12,0 μIU/mL) в продължение на 6 месеца . Това проучване не успя да демонстрира значителна разлика в ЕЕ в края на лечението [52]. За разлика от това, вторичен анализ на данните демонстрира, че нарастването на REE/чистата телесна маса корелира директно с повишаване на нивата на свободен T4 и свободен T3 и обратно с нивата на TSH.

Като цяло данните показват, че промените в терапията с LT4 в рамките на често използвания в клиниката не са достатъчни, за да генерират измерима промяна в записите на ЕЕ, докато има добра корелация между нивата на циркулиращи Т3 и ЕЕ. Интересно е, че в проучване [53], в което заместихме фармакоеквивалентните дози лиотиронин с LT4 (както е посочено от TSH в рамките на 0,5 до 1,5 μIU/ml), наблюдаваме значително увеличение на нивата на циркулиращия Т3 и силна загуба на тегло. За разлика от това, не се забелязва забележителна разлика в ЕЕ (измерено чрез метод с вентилирана качулка). Този очевиден парадокс може да се обясни с относителната липса на чувствителност на инструмента и с неспособността му да обхване целия спектър на ЕЕ компонентите.

В. Синдроми на резистентност към TH и енергиен метаболизъм

Освен синдромите на RTH, псевдохипопаратиреоидизмът тип 1А [63], който е причинен от наследствена от майката загуба на функция на гена GNAS, кодиращ стимулиращата субединица алфа на GD-протеиновия комплекс за трансдукция на сигнала, е свързан с лека резистентност към TSH и следователно с относително състояние на хипотиреоидизъм, което от своя страна води до намалена ЕЕ, допринасяща за техния фенотип със затлъстяване. Описани са и множество други механизми и свързани състояния, които вероятно допринасят за крайния клиничен резултат, включително намален термичен ефект на храната [64] и инсулинова резистентност.

Интересното е, че генерализираното намаляване на дейодиназната активност поради мутации на гена SBP2 причинява лека форма на хипотиреоидизъм, миопатия, а генерализираното намаляване на метаболизма на реактивните окислителни видове [65, 66] е свързано с неуспех да процъфтяват [67], а не, както би могло да се очаква, от относителното намаляване на нивата на Т3 поради намаляване на преобразуването на Т4 в Т3. Доколкото ни е известно, при тези пациенти не е извършена официална оценка на ЕЕ и е възможно сложната мултиорганна проява на синдрома да надделее предвиденото намаляване на ЕЕ.

Г. Функционална адаптация на ос TH към енергийното състояние

Опит е да се замени Т3 по време на интервенции за отслабване или терапевтичната му употреба при супрафизиологични дози, насочени към поддържане или повишаване на ЕЕ за улесняване на отслабването и поддържане на теглото след интервенция [75], а в хранителни добавки понякога се откриват опасно високи дози ТН [ 76], тесният терапевтичен индекс на лиотиронин и връзката му със сърдечно-съдови странични ефекти [77] предотврати това приложение. За разлика от това, по-скорошен анализ на 29 често срещани добавки за отслабване демонстрира много по-малко количество Т3 или Т4 в тези продукти, вероятно поради повишената информираност [78]. Независимо от това, използването на специфични за тъканите или рецепторите тиромиметици [79] може да преодолее тези недостатъци.

Освен прякото си действие върху разсейващите енергията органи, TH има ключова регулаторна роля в централната нервна система. Последните проучвания показват, че действието на TH в хипоталамуса регулира метаболизма в черния дроб и НДНТ чрез симпатиковия и парасимпатиковия клон. Т3 в паравентрикуларното ядро ​​контролира производството на глюкоза и чернодробната чувствителност към инсулин чрез симпатикова инервация на черния дроб. Обратно, Т3 в ядрото на вентромедиума предизвиква активиране на НДНТ, медиирано от симпатиковата нервна система. Установено е също, че времето и начинът на приложение, както и острата срещу хроничната употреба на Т3, са фактори, допринасящи за ефектите от действието на ТН в централната нервна система [80].

4. Заключения

Ефектите на TH върху енергийния метаболизъм са широко разпространени и добре познати при клинично очевидна дисфункция на щитовидната жлеза. Относителната оскъдност на данните за ефектите от лека дисфункция на щитовидната жлеза върху ЕЕ и енергийния метаболизъм вероятно се дължи на относителната нечувствителност на инструментите, използвани за оценка на ЕЕ и неговите компоненти при хората. Модулацията на оста TH за използване на нейните действия върху ЕЕ остава област на активни изследвания и обещаващо разработване на лекарства.