кучешки

Елиза Рейс Грант, DVM, и Кристин Е. Бърджис, DVM, дипломат ACVIM (онкология)
Университет Тафтс

Инсулиномът е злокачествен тумор на панкреаса, който неадекватно отделя прекомерен инсулин, което води до дълбока хипогликемия. 1

Туморите на панкреаса се класифицират като:

  • Екзокринни, което включва аденокарциноми от дуктуларен или ацинарен произход
  • Ендокринни, които възникват от островчетата Лангерханс.

Инсулиномите са функционални невроендокринни тумори, които произхождат от бета клетките на остров Лангерханс. 1

ПРЕЗЕНТАЦИЯ

Сигнал

Всяка порода кучета може да бъде засегната, но големите породи са склонни да бъдат свръхпредставени. 1 Докато при хората инсулиномите засягат жените далеч по-често от мъжете, при кучетата няма очевидна полова пристрастие. 1-3 Кучетата също често се срещат със злокачествен вариант, докато хората често имат доброкачествен аденом (80%). 1 Инсулиномът е рядък при котките. 4

Клинични признаци

Повечето засегнати кучета нямат аномалии при физически преглед и ранните клинични признаци, свързани с болестта, могат да бъдат спорадични и неясни.

Класически кучетата се представят със признаци, приписвани на хипогликемия, като слабост, атаксия, екстремна умора след тренировка и сриващи се епизоди. Припадъците могат да се появят по-късно в болестния процес и да се увеличават постепенно по честота и интензивност с течение на времето. 1

Хипогликемичните епизоди често се утаяват чрез упражнения или на гладно (повишено оползотворяване на глюкозата), както и от поглъщането на храна (стимулиране на отделянето на инсулин). Интравенозното или перорално приложение на глюкоза облекчава клиничните признаци. Ако настъпи продължителна припадъчна активност, може да настъпи церебрална ламинарна некроза.

ДИАГНОСТИКА

Освен хистологично потвърждение на инсулинома, понастоящем няма наличен диагностичен тест, който да дава окончателна диагноза на инсулинома. Съществуващите техники могат да помогнат за увеличаване на подозрението за инсулиносекретиращ тумор, но при повечето диагностични тестове е наложително всички резултати да се интерпретират в контекста на съпътстващите клинични признаци.

Диференциална диагноза

Трябва да се извърши цялостна работа, включваща внимателна анамнеза за пациента, физикален преглед, кръвна картина и диагностични образни тестове, за да се изключат други причини за хипогликемия, като сепсис, чернодробна недостатъчност, надбъбречна кортикална недостатъчност, поглъщане на токсини и други форми на неоплазия.

Лабораторни тестове

Кръвна захар

Простото ниво на глюкоза на гладно под 40 mg/dL може да предполага хиперинсулинемия, въпреки че се препоръчва внимателно проследяване на гладно куче със съмнение за инсулином поради високия риск от припадъчна активност.

Допълнителен анализ на кръвта, оценяващ измененото съотношение инсулин към глюкоза (AIGR), може да бъде оправдан.

  • Този анализ се възползва от липсата на отговор на физиологични отрицателни обратни инхибиторни вериги, които намаляват секрецията на инсулин в лицето на хипогликемия при кучета с инсулином.
  • Положителното съотношение инсулин към глюкоза показва неподходящо повишено ниво на инсулин в условията на хипогликемия. 1
  • Независимо от това, повишеният AIGR не е нито чувствителен, нито специфичен за диагностиката на инсулинома. AIGR може да бъде повишен от тумори, произвеждащи инсулин, различни от инсулином или нормални при кучета с инсулином.
  • Този тест може да се извърши върху серумни проби и да се представи в повечето големи търговски лаборатории.

Серумният фруктозамин може да показва инсулином, тъй като може да е нисък при кучета с хронична или епизодична
хипогликемия. Този анализ обаче не е специфичен и никога не трябва да се счита за потвърждаващ тест.

Образност

Препоръчва се рентгенография на гръдния кош и ултразвук на корема, за да се оцени наличието на възможна панкреатична маса и свързано с нея метастатично заболяване (напр. Лимфни възли, черен дроб, бели дробове). Въпреки че ултразвукът на корема се счита за относително нечувствителна и неспецифична оценка на инсулинома, препоръчително е да се изключат други причини за хипогликемия. Освен това някои инсулиноми са достатъчно големи, за да бъдат открити при ултразвук (Фигура 1).

ФИГУРА 1. Ултразвуково изображение на масова лезия в лявото крило на панкреаса. Приблизително 50% от инсулиномите не се визуализират чрез тази техника.

Конвенционалната компютърна томография (CT) с контраст има подобрена чувствителност от 71% за лезии на панкреаса. 5 Наскоро се съобщава, че двуфазната КТ ангиография успешно локализира панкреатичните лезии и пациентите на етап преди операцията (Фигура 2). 6

ФИГУРА 2. Реконструкция на дорзална коса компютърна томография (КТ) на артериална фаза (алгоритъм на меките тъкани) на панкреатична маса (стрелка). КТ ангиографията е по-чувствителен образен метод за инсулинома.

Допълнителна диагностика

Някои инсулиноми са предизвикателни да се локализират дори при усъвършенствани образни изследвания и липсата на окончателна идентификация на тумора при предоперативна образна диагностика не трябва да дискредитира работещата диагноза на инсулинома. В някои случаи може да се препоръча проучвателна лапаротомия, когато има силно клинично подозрение за инсулином при липса на видимо заболяване.

ЛЕЧЕНИЕ

Хирургично управление

При пациенти с хипогликемия и неподходящо производство на инсулин се препоръчва експлоративна коремна хирургия. Хирургично отстраняване на тумора:

  • Осигурява най-добрия шанс за облекчаване на клиничните признаци и най-доброто време за оцеляване 1,2,7
  • Позволява пълно стадиране чрез биопсия на регионални лимфни възли и черен дроб, за да се определи степента на съмнение за метастатично заболяване.

Тъй като кучетата обикновено имат злокачествена форма на инсулином, приблизително половината ще имат метастатично заболяване, открито преди или по време на операцията. Независимо от това, операцията все още е показана при пациенти със съмнение или потвърдено метастатично заболяване, тъй като отстраняването на метастатично заболяване намалява степента на аберантна секреция на инсулин и може да подобри клиничните признаци. 1,3

Повечето инсулиноми са единични маси, които могат да бъдат открити интраоперативно с леко палпиране на панкреаса. Интраоперационният ултразвук с IV 1% метиленово синьо се използва за допълнителна визуализация на панкреатичната лезия, но е със съмнителна стойност.

Частичната панкреатектомия е предпочитаната процедура, като панкреатитът е възможно постоперативно усложнение. Други усложнения включват продължаваща хипогликемия, захарен диабет, причиняващ хипергликемия и неврологични усложнения от историческа неврогликопения. Тези с персистираща хипергликемия след операция трябва да бъдат третирани като диабетици, докато вече не са зависими от инсулин.

Пациентите с хипогликемия трябва да бъдат стабилизирани с IV добавка на декстроза. В кризисна ситуация IV декстроза трябва да се дава бавно, за да не се стимулира по-нататъшното освобождаване на инсулин. Глюкагонът, пептиден хормон, произвеждан от панкреаса, се противопоставя на ефектите на инсулина чрез повишаване на кръвната глюкоза. Използва се за стабилизиране на хипогликемия в условия на криза, когато се прилага като инфузия с постоянна скорост от приблизително 10 до 15 ng/kg в минута. 8

ИНСУЛИНОМ: Постановка и прогноза

Инсулиномът се класифицира като:

  • Етап I: Инсулином, ограничен до панкреаса
  • Етап II: Инсулином с метастази в регионални лимфни възли
  • Етап III: Инсулином с отдалечени метастази.

Отчетените времена за оцеляване на инсулинома са изброени в таблицата.

Медицински мениджмънт

Възможно е медицинско лечение на инсулинома
при пациенти:

  • Това не са добри хирургически кандидати
  • Чиито собственици не се интересуват от преследване на операция
  • Те имат постоянна хипогликемия след операция.

Този подход включва диетично управление, както и лекарства, като преднизон, диазоксид и октреотид. 1,2,7

Целта на диетичното управление е да се поддържат подходящи нива на кръвната захар през целия ден и да се избягват храни, които могат да предизвикат скок в отделянето на инсулин. Това се постига чрез хранене на няколко малки хранения през целия ден и използване на храни с високо съдържание на протеини, мазнини и сложни въглехидрати.

Пероралният преднизон може да се използва като допълнителна терапия, тъй като глюкокортикоидите намаляват инсулиновата чувствителност и увеличават производството на ендогенна (чернодробна) глюкоза. Преднизон може да се дозира за ефект в диапазона от 0,5 до 4 mg/kg Q 24 H. 1,2

Диазоксидът се използва при медицинско лечение на хипогликемия, за да инхибира вътреклетъчното освобождаване на йонизиран калций, като по този начин предотвратява екзоцитозното освобождаване на инсулин от бета клетките. Той също допринася за хипергликемия чрез способността си да стимулира освобождаването на епинефрин. Диазоксидът обикновено се прилага при пациенти, които не реагират на диетично управление и преднизон.

Съобщава се, че дозата диазоксид за кучета с инсулином и рефрактерна хипогликемия е от 5 до 10 mg/kg PO Q 12 H. 1,7 Идеалната доза за клиничен пациент може да бъде определена въз основа на успешното управление на клиничните признаци.

Октреотидът се използва също за управление на хипогликемия както при хора, така и при кучета с инсулином. Този аналог на соматостатин може да се прилага като SC, IM или IV инжекция. Инхибирането на освобождаването на инсулин е едно от многото физиологични действия на соматостатина и във ветеринарната литература съществуват разпръснати съобщения за ефикасност при кучета. 9

Едно проучване на 10 кучета с инсулином показва увеличение на плазмената глюкоза и намаляване на плазмения инсулин след SC приложение на октреотид, с успешно свързване на кучешкия соматостатинов рецептор. 10 Въпреки това, в контролирано проучване на 3 кучета, които са получавали октреотид и плацебо (физиологичен разтвор), не се забелязва значителна разлика в концентрациите на инсулин или глюкоза. 9 Едно куче от групата е имало подобрена кръвна глюкоза в сравнение с плацебо 8 часа след приложение на октреотид, което предполага, че някои пациенти могат да имат клинична полза. 9

Управление на метастатични заболявания

Ветеринарната онкологична литература съобщава за стрептозотоцин като адювантна терапия за рецидивиращ или метастатичен инсулин. Стрептозотоцинът е алкилиращ агент, който е структурно подобен на глюкозата и се поема селективно от транспортера GLUT2. Този транспортер се намира във високи нива на бета-клетките на панкреаса, причинявайки цитотоксичност.

Докато стрептозотоцинът не е осигурил статистически значимо по-дълго оцеляване при кучешки пациенти, са документирани обективни отговори; при 2 пациенти с паранеопластична периферна невропатия неврологичните признаци са разрешени с това лечение. 11.

Стрептозотоцин може да се дава на кучета в доза 500 mg/m 2 на всеки 2 до 3 седмици. Поради повишен риск от бъбречна тубулна некроза се препоръчва физиологичен разтвор за 7 часа (3 часа преди приложението на лекарството и 2 часа след прекратяването на лечението).

Други неблагоприятни ефекти на стрептозотоцин, съобщени във ветеринарната литература, включват повръщане, обратимо повишаване на аланин аминотрансферазата (с прекратяване на лечението) и захарен диабет. В скорошно проучване на двуседмичен стрептозотоцин, 6 от 19 кучета развиват захарен диабет, което води до смърт или евтаназия. 12

Инхибитори на тирозин киназа

Напоследък има интерес към оценка на ефикасността на инхибиторите на тирозин киназа, като тоцераниб фосфат (Palladia, pfizer.com), за кучета с инсулином. Този интерес се основава на проучвания за оценка на сунитиниб, човешки мултицелеви инхибитор на тирозин киназа, който е доказал ефикасността си във фаза II на проучвания при хора с панкреатични невроендокринни тумори. 13,14 По анекдотичен начин сме изпитали противотуморна активност с тоцераниб фосфат при кучета с инсулиноми в условията на измеримото заболяване.

Тоцераниб фосфатът се понася добре в доза от 2,75 mg/kg PO Q 48 H. Най-честите нежелани реакции са стомашно-чревни (диария, намален апетит, гадене), като миелосупресията и протеинурията 15 са по-редки, но добре документирани неблагоприятни ефекти.

В ОБОБЩЕНИЕ

Инсулиномът е необичайна злокачествена неоплазия при кучета, която може да доведе до значително заболяване, гърчове и смърт.

  • Пациентите често имат клинични признаци, свързани с хипогликемия.
  • Диагностиката трябва да включва изходни кръвни изследвания и образни тестове, за да се изключат други причини за хипогликемия.
  • Препоръчва се рентгенография на гръдния кош и ултразвук на коремната кухина, но често не се отплаща.
  • Двуфазната КТ ангиография може да бъде най-доброто образно изследване за диагностициране на инсулином.
  • Препоръчва се хирургическа намеса и осигурява най-добре отчетените времена за оцеляване.
  • Възможно е медицинско управление с диетична промяна, преднизон, диазоксид и октреотид.
  • Стрептозотоцинът е разумна адювантна химиотерапия за пациенти с метастатичен или рецидивиращ инсулином, но е нефротоксичен, причинява захарен диабет при някои пациенти и трябва да се използва с повишено внимание.
  • Тоцераниб фосфатът не е официално проучен при кучета с инсулином, но въз основа на данни от проучвания при хора, той може да бъде ефективна и добре поносима възможност за лечение.

Елиза Рейс Грант, DVM, е резидент по медицинска онкология в Училището по ветеринарна медицина Tufts Cummings. Тя получава своята ветеринарна степен от Университета Туфтс и завършва стаж в Центъра за животни на Angell. Нейните интереси включват кучешки лимфом и туморна геномика.

Кристин Е. Бърджис, DVM, дипломиран ACVIM (онкология), е асистент по онкология в Университета по ветеринарна медицина в Университета Къммингс. Тя получава своята ветеринарна степен от Университета Тъфтс и завършва стаж в болницата за животни на Западен Лос Анджелис в Западен Лос Анджелис и резиденция по онкология в Университета на Уисконсин - Мадисън. Интересите на д-р Бърджис включват сравнителна онкология със специален интерес към кучешки лимфом.