Едуардо Пимента

експериментална медицина CV/Hem, клинични науки, откриване на лекарства, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Германия

Маркус Йенсен

b Клинична фармакология CV/Hem, клинични науки, откриване на лекарства, Bayer Pharma AG, Вупертал, Германия

Дейвид Юнг

b Клинична фармакология CV/Hem, клинични науки, откриване на лекарства, Bayer Pharma AG, Вупертал, Германия

Франк Шауман

c CRS Услуги за клинични изследвания Wuppertal GmbH, Wuppertal, Германия

Стефани Боксник

c CRS Услуги за клинични изследвания Wuppertal GmbH, Вупертал, Германия

Hubert Truebel

експериментална медицина CV/Hem, клинични науки, откриване на лекарства, Bayer Pharma AG, Wuppertal, Германия

d Университет Witten/Herdecke, Witten, Германия

Резюме

Креатининът се използва широко като косвен маркер на бъбречната функция. Въпреки това, смущаващи фактори като диета, упражнения и проблеми с анализа могат да генерират фалшиви резултати и погрешно тълкуване на реалната бъбречна функция. В тази статия ние докладваме диетичните ефекти върху серумния креатинин по време на проучване за ескалация на еднократна доза от фаза I и обсъждаме причините, поради които серумният креатинин трябва да се измерва при гладно.

Въведение

Параметрите на бъбречната функция рутинно се оценяват в клинични проучвания със здрави субекти и пациенти по време на експозиция на лекарства като мярка за безопасност за откриване на токсични или фармакодинамични ефекти [1-3]. Креатининът е продукт на разграждането на креатин фосфат в мускулите и неговото производство е пропорционално на мускулната маса. По-голямата част от креатинина (85-90%) се филтрира от гломерула, но се секретира и от проксималните тубуларни клетки. Ежедневните вариации в производството на креатинин са минимални, тъй като мускулната маса е относително постоянна от ден на ден, като бъбречната екскреция на креатинин е стабилна при стационарни условия. Серумният креатинин се измерва лесно чрез търговски анализи, като реакция на Jaffe и се използва широко като индиректен маркер на бъбречната функция. Описани са обаче фактори, водещи до фалшиво повишени серумни стойности на креатинин, които могат значително да попречат на интерпретацията на данните в клиничните изпитвания или да повлияят на управлението на пациентите. В тази статия ние съобщаваме за неочаквана ситуация на системно повишаване на серумния креатинин по време на фаза I, изследвана при здрави доброволци.

Доклад за случая

върху

Серумен креатинин при здрави доброволци в деня на дозиране и дозиране по време на стъпка 1 на дозата (ястия с варено месо). Нулевото време съответства на поглъщането на лечението около 8:00 сутринта.

От стъпка 2 на дозата нататък изследователите решиха да заменят обяда с печена пуйка с вегетарианска диета в деня на дозиране и дозиране. По време на стъпка на дозата 2, нивата на серумен креатинин не показват повишение и остават стабилни, въпреки факта, че лечението с BR-6819 ескалира до 2 mg (Фиг. 2). Всички следващи дозови стъпки се извършват с вегетарианска диета.

Серумен креатинин при здрави доброволци в деня на дозиране и дозиране по време на стъпка 2 на дозата (вегетарианско хранене). Нулевото време съответства на поглъщането на лечението около 8:00 сутринта.

Дискусия

Тъй като подобен пик на креатинина се вижда и през двата дни, със и без приложение на изследваното лекарство, свързаната с лекарството токсичност е изключена като причина за повишаване на креатинина. Бяха обсъдени три потенциални причини за фалшиво повишен креатинин: 1) ефект от упражненията; 2) проблеми с лабораторния анализ; и 3) количество креатинин в диетата. Физическите упражнения едва ли са причина, тъй като субектите са били хоспитализирани и под наблюдение, така че да бъде установено отклонение от задължението за въздържане от физически дейности. Отделно от това, пиковете в серумния креатинин се наблюдават при всички участници, и в трите рамена на лечение, както в дните преди дозиране, така и в дните на дозиране, което не съответства на модела в лабораторните стойности, очаквани в случай, че отделни субекти се отклоняват от правилата за почивка, както се препоръчва по протокол.

Като алтернативно обяснение беше обсъден проблем с анализа, тъй като е известно, че някои вещества, като цефалоспорини, могат да повлияят на колориметричната реакция на Jaffe, която се използва в лабораторията [4]. Тази възможност обаче беше и малко вероятно обяснение, тъй като редовната употреба на лекарства или употребата на каквото и да е лекарство в рамките на 14 дни преди лечението с изпитвания лекарствен продукт беше забранена по протокол. Отклонението от това правило също не би обяснило забележимо увеличение на креатинина при всички субекти.

За да се контролира евентуален диетичен ефект, месото, съдържащо вид хранене, беше заменено от вегетарианска диета за последващи дозови стъпки, което разреши проблема. При вегетарианска диета не се наблюдава необичайно повишаване на креатинина и измерените стойности са в нормални граници (фиг. 2).

В тази фаза, която проучвам, се провеждаха едни и същи процедури в деня преди дозиране и дозиране и субектите получават абсолютно същата диета, за да се сведат до минимум объркващите фактори. Диетата е планирана от диетолог и съдържа около 200 г варено месо на човек на ден. Топлината от готвенето превръща креатина от скелетни мускули в креатинин и следователно предизвиква преходни увеличения на серумния креатинин [5-7]. Разликата в повишаването на серумния креатинин в настоящия доклад може да се обясни с факта, че всеки четирима субекти могат да се сервират от едно сервиращо ястие, което им позволява да ядат неравномерно количество месо.

Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което отчита преходни повишения на серумния креатинин по време на клинично изпитване фаза I при здрави доброволци. Jacobsen et al оценяват ефекта от различните диети в постпрандиалния серумен креатинин при шест здрави млади студенти по медицина [5]. Серумният креатинин се увеличава значително 3 часа след поглъщане на храна от 500 g гулаш, съдържаща 250 - 300 g говеждо месо. Въпреки това не се забелязват значителни повишения на серумния креатинин след обикновено болнично хранене без месо или след поглъщане на 300 g сурово говеждо месо. В същото проучване изследователите също измерват концентрациите на креатин и креатинин във водата след варене на 42 g говеждо мляно месо. Концентрациите на креатин намаляват, а концентрациите на креатинин се увеличават в супернатантата, което доказва трансформацията на креатин в креатинин чрез готвене на месото.

Може да се твърди, че приемът на месо в нашата фаза I проучване и гореспоменатите проучвания са доста над общите хранителни препоръки. Диетичните насоки на Министерството на здравеопазването и хуманитарните услуги на САЩ и Министерството на земеделието на САЩ препоръчват на всеки американец да консумира 105 г месо, птици или яйца на ден. Средният прием на месо, птици и яйца обаче е по-висок (до 182 g/ден) за момчета и възрастни мъже, което съответства на популацията в това проучване [8]. В Германия средното потребление на месни продукти на глава от населението през 2009 г. е 88,2 кг или 241 г/ден [9].

Преходните ефекти в серумния креатинин са клинично значими, когато се използва изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) за класифициране на стадия на хронично бъбречно заболяване (ХБН). В проспективно проучване са изследвани вариации на креатинин и eGFR при здрави доброволци и пациенти с диабет с ХБН след консумация на ястия със и без варено месо [7]. Серумният креатинин и eGFR се променят значително при здрави доброволци и пациенти с ХБН. Шест от 16 пациенти с ХБН 3а са били погрешно класифицирани като ХБН 3b след консумация на варено месо, което предоставя доказателства, че оценката на eGFR в състояние на гладуване може погрешно да повлияе на управлението на пациенти с ХБН.

Оценката на бъбречната функция в състояние на гладно може да има медицински и правни последици. При здрави субекти неправилното диагностициране на бъбречно увреждане може да доведе до започване на прием на лекарства или изискване на допълнителни изследвания, които не са необходими и могат да причинят нежелани събития, усложнения и увеличени медицински разходи. При пациенти с ХБН неправилната класификация също може да доведе до отнемане на животоспасяващи лекарства.

Нашето проучване използва стратегия за повторно измерване на креатинин през деня, което според нашето съзнание не е случаят в повечето проучвания от фаза I. Креатининът обикновено се измерва по-рядко и само сутрин. Така че пиковете на повишен креатинин могат да се появят често в клинични проучвания, но не са били открити поради преходния характер на тези събития.

В заключение, поглъщането на варено месо може да доведе до временни увеличения на серумния креатинин до нива, които се интерпретират като патологични и могат да доведат до погрешно тълкуване. Това потенциално може да доведе до неадекватно вземане на решения и медицинско управление както на здрави субекти, така и на пациенти с ХБН. Насоките трябва да подчертават необходимостта от измерване на креатинин в условия на гладно.

Разкриване

Всички автори са участвали в проектирането или анализа и интерпретацията на данните. EP, MJ, DJ и HT са щатни служители на Bayer Pharma AG, Германия. FS и SB са щатни служители на CRS Clinical Research Services Wuppertal GmbH, Wuppertal, Германия. Проучването е финансирано от Bayer Pharma AG. Тази статия отразява възгледите на автора и не трябва да се тълкува като представяне на възгледите или политиката на Bayer Pharma на нейните филиали или служители.