1 Център за клинична психиатрия, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз 5166614766, Иран

2 Изследователски център по неврология, Катедра по статистика и епидемиология, Здравен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз 5166614711, Иран

3 Отдел за науките за общественото здраве, Сътруднически център на СЗО за безопасни общности, Институт Каролинска, 171 76 Стокхолм, Швеция

Резюме

1. Въведение

Целта на това проучване е да се оцени ефикасността на ранитидин за отслабване или предотвратяване на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло.

2. Материали и методи

Дизайн и участници. Рандомизирано клинично изпитване беше проведено в Университетската болница Razi в Тебриз, Иран, през 2009 г. Участниците в проучването включваха пациенти, приети в психиатрията на Университетската болница Razi с диагноза шизофрения шизоафективни и шизофрениформни разстройства съгласно критериите DSM-IV и бяха планирани да лекувайте се с оланзапин. Приложен е паралелен дизайн на изследване с две рамена. Записани са 52 от 60 пациенти, проверени за допустимост. Схемата на CONSORT предоставя допълнителни подробности, както е показано на фигура 1.

върху

Схема CONSORT, показваща потока от участници през всеки етап от проучването, за да се сравни ефектът на ранитидин с плацебо върху индуцираното от оланзапин наддаване на тегло.

Критериите за включване, различни от диагнозата DSM-IV, са както следва: (1) консумация на оланзапин, (2) планирана хоспитализация за повече от 16 седмици, докато се приема оланзапин, (3) официалното информирано съгласие на упълномощения настойник на пациентите.

Критериите за изключване бяха, както следва: (1) наличие на съпътстващи физически заболявания, (2) едновременна употреба на лекарства, които могат да повлияят на теглото, (3) след специфични диети, различни от предвидените от отделението като рутина.

3. Интервенции и резултати

Протокол за лечение. За тестова група лечението започна с 600 mg/ден (300 mg два пъти дневно) ранитидин като таблетки, предписани за перорална консумация. Лечението продължи 16 седмици. Пациентите в контролната група получиха плацебо таблетка с идентична форма, вкус, размер, мирис и цвят на ранитидин. Таблетките с лекарства са произведени от Sobhan Pharmaceutical Company.

Таблетките плацебо са произведени от Индустриален отдел на Фармацевтичния факултет на Университета по медицински науки в Тебриз. Всички опитни пациенти са получавали ранитидин, както и оланзапин, а контролните пациенти са получавали плацебо с оланзапин в продължение на 16 седмици.

Основният резултат от проучването е тенденцията за индекс на телесна маса (ИТМ), оценена въз основа на седмично измерване на тегло и височина. Измерванията бяха направени с помощта на калибрирани и стандартни инструменти. Височината беше измерена с участници, стоящи без обувки, използвайки стандартна метална линийка. Теглото се измерва и чрез калибрирани цифрови везни, докато се носят леки дрехи.

3.1. Рандомизация и заслепяване

Допустимите субекти бяха разпределени на случаен принцип в две групи, както е показано на Фигура 1. Случайната последователност беше генерирана с помощта на прост метод на рандомизация [11]. За да прикрие разпределението от изследователите, медицинската сестра в отделението съпостави случайната последователност със заповед за регистрация на прием и обяви кода на групата за разпределение. Лекарите, пациентите и статистическият епидемиолог, който е правил статистическия анализ, са били слепи за вида на лекарството, осигурявайки тройна ослепителна процедура.

3.2. Статистически анализ

Данните бяха анализирани с помощта на статистически софтуерен пакет SAS 9.1. Използвани са както описателни, така и аналитични статистически методи. Лекарствените ефекти са сравнени въз основа на едностранна хипотеза за равенство, сравняваща тенденцията на ИТМ за 16 седмици лечение [12]. По отношение на корелираните множество измервания на резултата бяха приложени методи за анализ на надлъжни данни. Предвид броя на измерванията и пропуснатите времена, ковариационното моделиране беше използвано като цялостна стратегия за анализ вместо средно моделиране. Комбинираната симетрия, TOEPLITZ и авторегресивните модели бяха трите използвани техники за ковариационно моделиране. Въз основа на спецификациите на AIC и модела и предположенията, TOEPLITZ беше избран като краен модел. Като вторичен резултат от проучването, средната промяна в ИТМ преди и след това беше сравнена между групите, използвайки независими проби

-тест. Нивото на значимост е определено на 0,05 при интерпретиране на резултатите от статистическия анализ.

3.3. Етика

Протоколът на изследването и първичният резултат от проучването не се променят в хода на изследването. Протоколът за изследване е одобрен от отговорната комисия по етика в Университета по медицински науки в Тебриз.

4. Резултати

Мъжете представляват 63,5% от участниците. Средната (стандартно отклонение) възраст на участниците е 38,1 (11), а средната (стандартно отклонение) на височината е 165 (9,6) cm. Средното тегло е 62,3 (SD: 9,6) kg на изходно ниво. Тридесет и три субекта (63,5%) са имали положителна фамилна анамнеза за затлъстяване. Тези измервания се сравняват между групите в таблица 1.

Вариациите на ИТМ през първото и 17-то измерване по отношение на пола и фамилната анамнеза са представени в Таблица 2. Както може да се намери в тази таблица, средната промяна на ИТМ в хода на лечението е по-висока при жените, отколкото при мъжете. В допълнение, тези, които са имали положителна фамилна анамнеза за затлъстяване, са имали по-висок прираст в ИТМ в сравнение с тези, които нямат такава фамилна анамнеза.

ИТМ тенденциите бяха сравнени както за плацебо, така и за пробните групи, както може да се намери на Фигура 2. Както може да се види на тази графика, ИТМ се увеличава с еднакъв наклон и в двете групи до осмата седмица, докато наклонът на ИТМ намалява след това време точка в групата на ранитидин.


ИТМ тенденции, сравняващи плацебо и ранитидин групи през 16-седмичния курс на лечение с оланзапин. х-ос: сесии за измерване от изходното ниво (1) до края на 16-та седмица (17). у-ос: среден индекс на телесна маса (ИТМ).

Средният изходен ИТМ е с 0,2 kg/m 2 по-нисък в групата на ранитидин без статистическа значимост. Средният ИТМ в групата на ранитидин е бил с 2,8 kg/m 2 по-нисък от групата на плацебо 16 седмици след началото на лечението и наблюдаваната разлика е била статистически значима (

). Средният прираст на ИТМ, от изходното ниво до края на курса на изследване след 16 седмици, е 1,1 за групата на ранитидин и 2,4 за групата на плацебо. Промяната на ИТМ в групата на ранитидин е била с 1,3 kg/m 2 по-малка от групата на плацебо (,). По този начин резултатите показват, че ИТМ се е увеличил и в двете групи през първите 16 седмици от проучването, но наддаването на тегло е леко отслабено сред пациентите, получаващи ранитидин.

След контролиране за базови стойности и други кофактори, моделирането на надлъжни данни за сравнение на наклона не успя да покаже, че целият наклон на тенденцията е различен за двете групи.

Надлъжният модел показа също, че положителната фамилна анамнеза за затлъстяване увеличава вероятността от индуцирано от оланзапин наддаване на тегло.

5. Дискусия

Доказано е, че лечението с оланзапин и клозапин води до увеличаване на теглото, което от своя страна може да увеличи риска от диабет тип 2, като повлиява метаболизма на глюкозата. Оланзапин е антихистамин и силен антагонист на мускариновия М3 рецептор, което може да обясни неговите странични ефекти при диабета [13, 14].

Също така е показано, че тези лекарства повишават триглицеридите, следователно рискът от коронарна артериална болест. Този въпрос трябва да се вземе предвид при предписването на такива лекарства или, за предпочитане, да се търсят определени решения, за да се предотвратят или намалят тези странични ефекти [15, 16]. Показано е, че хистаминовият Н2 рецептор е един от възможните медиатори на хранително поведение и регулиране на теглото [17], като по този начин подкрепя правдоподобността на използването на Н2 антагонисти за контролиране на индуцираното наддаване на тегло.

В настоящото проучване ИТМ и теглото се увеличават през 16-те седмици на лечение както в плацебо, така и в групите на ранитидин, лекувани с оланзапин. В повечето проучвания, със или без превантивни средства, оланзапин е довел до повишено наддаване на тегло [7, 8, 18–24]. Установено е също така, че оланзапин може да не доведе до увеличаване на теглото при всички пациенти и дори може да бъде свързан със загуба на тегло при около 10% от потребителите [25]. Доказано е, че ефектът от наддаването на тегло достига ниво на платото в рамките на 52 седмици [9].

Оценявайки ефекта на ранитидин върху тенденцията за наддаване на тегло в настоящото проучване, моделирането на надлъжни данни за сравнение на наклона не успя да покаже, че целият наклон на тенденцията е различен. Въпреки че през седмиците през втората половина на периода на изследване се установи, че склоновете са малко по-различни между групите, независимо от статистическата значимост, не беше основната цел на изследването да сравнява само втората част от тенденциите. Това обаче може да предполага хипотеза, че ранитидинът може в дългосрочен план да отслаби увеличаването на теглото, индуцирано от оланзапин. Мултивариантният анализ показа, че тази разлика в наклона не зависи от пола, фамилната анамнеза за затлъстяване и изходната стойност на ИТМ.

За да се предотврати или сведе до минимум индуцираното от оланзапин наддаване на тегло, изследователите са изследвали различни техники, използвайки различни дозировки или галенови форми и пътищата на приложение на лекарството са оценени като възможни решения за намаляване на наддаването на тегло. Това се счита за успешно в някои проучвания [26-28]. Тъй като поносимостта към глюкоза се влияе от оланзапин, някои изследвания препоръчват използването на метформин. Независимо от това са постигнати противоречиви резултати при намирането му за ефективен [24] или без ефикасност [19, 20].

Тъй като антагонистите на Н2-рецепторите имат по-малко странични ефекти, сравнително разумна цена и по-добра наличност, те биха могли да бъдат предпочитани варианти, които да се използват за минимизиране на наддаването на тегло, предизвикано от второ поколение антипсихотици. Низатидин спечели повече внимание в това отношение и някои проучвания установиха, че е ефективен за облекчаване или предотвратяване на наддаване на тегло, индуцирано от оланзапин [7, 16, 21, 23, 29]. Независимо от това, Nizatidine също е докладван като неефективен за облекчаване или предотвратяване на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло. Наличните знания относно други H2-антагонисти като фамотидин и ранитидин са оскъдни и неубедителни.

Фамотидин (40 mg/ден) е сравняван с плацебо в предишно рандомизирано клинично проучване на 14 пациенти с шизофрения от първи епизод в продължение на 6 седмици, за да се оцени ефикасността му, когато се прилага като допълнение към оланзапин (10 mg/ден) [22]. Проучването не успя да намери фамотидин като ефективен в това отношение. Резултатите от проучването с фамотидин обаче изглеждат неубедителни както поради много малък размер на извадката, така и поради кратък курс на изследване. В нашето проучване авторите също така установяват, че Ранитидин не се различава от плацебо през първите осем седмици от лечението. Тъй като нашето проучване продължи 16 седмици, беше възможно да се установи забавената ефикасност на ранитидин при отслабване на наддаването на тегло, индуцирано от оланзапин. Изследователите обаче дори не са убедени, че 16 седмици проучване за изследване на ефектите на ранитидин са достатъчни и препоръчват бъдещи изследвания с по-дълъг период на проучване.

Авторите са успели да извлекат само едно подобно проучване за ранитидин. Изследването беше публикувано на испански и не успяхме да проучим подробностите за дизайна на изследването. Те обаче установиха, че ранитидинът е ефективен за смекчаване на наддаването на тегло, причинено от оланзапин. Те установиха, че ранитидин като допълнително лечение към оланзапин коригира наддаването на тегло при 59,6% от пациентите и средното наддаване на тегло е по-ниско при тези пациенти, получаващи допълнителен ранитидин [8].

Мултивариантният модел в нашето проучване установява фамилната анамнеза за затлъстяване, както и изходния ИТМ статус на пациентите като предиктори за наддаване на тегло, индуцирано от оланзапин. Това отчасти е в съответствие с предишни изследвания. За да се предскаже скоростта на индуцирано от оланзапин наддаване на тегло, в предишни изследвания са предложени генетични фактори, ниво на лептин, изходен ИТМ и пол [29–31].

6. Заключение

Едновременната употреба на лечение с ранитидин и оланзапин не предотвратява индуцираното от оланзапин наддаване на тегло през първите два месеца от проучването и не изглежда да причинява различни наклони на тенденцията за наддаване на тегло през първите четири месеца от лечението. Въпреки че леката промяна в наклона на тенденцията поставя хипотеза, че комбинираната употреба на ранитидин и оланзапин може да отслаби наддаването на тегло в дългосрочен план, това трябва да бъде тествано в по-мащабни дългосрочни проучвания.

Благодарности

Това изследване се основава на дисертация за степен на медицинска специалност по психиатрия в Университета по медицински науки в Тебриз. Авторите декларират, че им липсва конфликт на интереси с това представяне. Авторите декларират липса на каквато и да било финансова връзка с търговските идентичности, споменати в тази статия, и с някой от авторите.

Препратки