•  

Проучванията показват критична физиологична и патофизиологична роля на тънките черва в метаболитната хомеостаза.

повторно

Заобикалянето, изключването или промяната на представянето на хранителни вещества в дванадесетопръстника води до независимо от теглото подобрение на гликемията при хора със захарен диабет тип 2 (T2D), което означава ключова роля на дванадесетопръстника в регулирането на глюкозата.

Дуоденална лигавица (DMR) е единична, минимално инвазивна ендоскопска процедура, която включва периферна хидротермална аблация на лигавицата на дванадесетопръстника с последваща регенерация на лигавицата. DMR потенциално имитира някои от механизмите на действие на бариатричната хирургия по минимално инвазивен начин.

Първо проучване при хора показва значително подобрение на гликемията при пациенти с T2D до 24 седмици след DMR.

Значение на това проучване

Какви са новите открития?

В това проучване е установено, че ендоскопският DMR е осъществим, безопасен и ефективен при пациенти със субоптимално контролиран T2D, използващи перорални лекарства за понижаване на глюкозата. DMR е завършен успешно при по-голямата част (80%) от пациентите.

Петдесет и два процента от пациентите са имали едно или повече нежелани събития, свързани с DMR, от които 81% са класифицирани като леки. Пациентите са подложени на процедурата с минимални GI симптоми след процедурата. Не се съобщава за непредвидени SAE и се отчита само едно свързано с DMR SAE.

DMR предизвика значително и клинично значимо подобрение на гликемичния контрол и мерките за инсулинова резистентност до 12 месеца след процедурата. Удовлетвореността от лечението, съобщена от пациента, също се подобри.

Как може да се отрази на клиничната практика в обозримо бъдеще?

DMR може да предизвика клинично значимо подобрение в гликемичния контрол, без анатомични смущения, наблюдавани при бариатрична хирургия. Абсолютният среден HbA1c за 24 седмици и 12 месеца е с 10 mmol/mol (0,9%) по-нисък в сравнение с изходното ниво. Това подобрение е сравнимо с това, наблюдавано в проучвания за добавяне на допълнителни фармакологични агенти на този етап от лечението на диабета. В съвременния спектър на лечение на диабет DMR може да играе ролята на адювант или алтернативен подход към фармакологичното лечение. Нашето проучване също така добавя към нарастващите доказателства, че стомашно-чревният тракт, и по-специално дванадесетопръстника, е важна цел за интервенции за лечение на T2D и други съпътстващи метаболитни заболявания.

Въведение

Процедурата за възстановяване на лигавицата на дванадесетопръстника се извършва с помощта на специално проектирани катетри (Fractyl Laboratories), които се придвижват през направляваща жица до ендоскопа. Дуоденалната лигавица (DMR) е единична, минимално инвазивна ендоскопска процедура, която включва периферна хидротермална аблация на лигавицата на дванадесетопръстника, водеща до последваща регенерация на лигавицата. Преди аблация, лигавицата се повдига с физиологичен разтвор, за да се защитят външните слоеве на дванадесетопръстника. Проучване за първи път при хора показва значителни подобрения в гликемията при пациенти с T2D след DMR с предположение за положителна връзка между дължината на аблатния сегмент и ефикасността14. Това показва терапевтичния потенциал на DMR, но дължината на лекувания дванадесетопръстник е променлива в това първоначално клинично проучване и фоновото лекарство за понижаване на глюкозата се коригира по време на проследяването по преценка на изследователя, като по този начин се обърква въздействието на процедурата върху околната гликемия. С оглед на тези ограничения на изследването, ние проведохме международно многоцентрово, проспективно, отворено проучване, при което пациенти с T2D, използващи стабилно перорално лекарство за понижаване на глюкозата, преминаха през стандартизирана DMR процедура за допълнителна оценка на ефикасността и безопасността.

Материали и методи

Уча дизайн

Проведохме международно многоцентрово, проспективно, отворено проучване, за да установим безопасността и осъществимостта на DMR процедурата и да оценим ефекта на DMR върху гликемията. Седемте учебни обекта бяха Академичният медицински център, Амстердам, Холандия; Университетска болница Erasme, Брюксел, Белгия; Policlinico Gemelli, Католически университет в Рим, Рим, Италия; University College London Hospital, Лондон, Великобритания; CCO Клиничен център за диабет, затлъстяване и рефлукс, Сантяго, Чили; King’s College Hospital, Лондон, Великобритания и университетската болница Льовен, Льовен, Белгия. Тези центрове са третични ендоскопски интервенционни центрове с третична помощ за T2D. Протоколът за изследване е одобрен от независимата комисия по етика на всеки център. Изследването е проведено в съответствие с Насоките за добра клинична практика на ICH и Декларацията от Хелзинки. Независима комисия за мониторинг на безопасността на данните установи критерии за спиране на проучването преди записването на първия пациент и направи преглед на всички нежелани събития, възникнали в хода на проучването. Изследването е регистрирано под ClinicalTrials.gov.

Пациенти

Допустими участници бяха хора с T2D, на възраст 28–75 години, с индекс на телесна маса 24–40 kg/m 2 и HbA1c от 59–86 mmol/mol (7,5% –10,0%), които са били на стабилно лечение на диабет, включващо поне едно перорално лекарство за понижаване на глюкозата в продължение на поне 3 месеца. Критерии за изключване бяха диабет тип 1 (клинична диагноза и/или положителни GAD антитела), анамнеза за кетоацидоза, ниско ендогенно производство на инсулин (C-пептид 2 на гладно, персистираща анемия (Hb 15 mmol/L на гладно или> 20 mmol/L не- на гладно) или хипогликемично събитие с плазмено ниво на глюкоза 86 mmol/mol (10,0%) .След DMR лекарството за понижаване на глюкозата се поддържа стабилно поне 24 седмици, освен ако пациентите не са имали постоянна хипергликемия (три потвърдени измервания на глюкозата на гладно> 15 mmol L) в този случай лекарствата могат да бъдат увеличени по преценка на изследователя. След 24-седмичното последващо посещение, лекарството за понижаване на глюкозата се коригира въз основа на измервания на HbA1c; индуцирано е измерване на HbA1c> 58 mmol/mol (7,5%) базирано на протокол проучване увеличение на лекарствата за понижаване на глюкозата, започвайки с постепенно добавяне на сулфанилурейно производно, последвано от глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и накрая инсулин, ако е необходимо.

Оценки и мерки за резултатите

Резултати

От 104 души с изследван T2D, 46 пациенти са изпълнили критериите за изследване при скрининг, изходно ниво и скринингова ендоскопия (намерение за лечение на популация). Тридесет и седем пациенти получиха пълна DMR процедура. Корекциите на лекарствата не бяха в съответствие с протокола при един пациент, тъй като този пациент периодично използва инсулин след DMR. Това доведе до популация от 36 пациенти по протокол (фигура 1). Таблица 1 показва скрининговите и изходните характеристики на популацията с намерение за лечение. При скрининга 17 участници (37%) са били на сулфанилурейно производно и 2 (4%) са били на меглитинид; тези лекарства бяха прекратени съгласно протокола и заменени с инхибитор на DPP-4, ако се счете за необходимо по преценка на изследователя.

Диаграма на постъпването. * Четири субекта бяха изключени въз основа на два критерия. ИТМ, индекс на телесна маса; DMR, възстановяване на лигавицата на дванадесетопръстника; HbA1c, гликиран хемоглобин.

Клинични характеристики при скрининг и изходно ниво

Информация за осъществимостта на процедурата

DMR процедурата е завършена при 37 от 46 пациенти (80%). Средното (± SD) време на процедурата в популацията по протокол (n = 37) е 82 ± 28 минути. Следвайки указанията на местната болница, обща анестезия беше използвана за 35 пациенти, а дълбока седация с пропофол беше използвана за 11 пациенти. Причини за непълна DMR процедура са отказ на катетъра (n = 4, 9%), трудна процедура по отношение на проследяване и позициониране на катетъра (n = 3, 7%), дуоденална извитост (n = 1, 2%) или неадекватна повдигане (n = 1,2%) (фигура 1). Средната (± SD) продължителност на хоспитализацията след DMR е била 0,78 ± 0,87 дни.

Безопасност и поносимост

AE се оценяват в популацията с намерение за лечение (n = 46). Не са докладвани непредвидени нежелани събития на устройството. По време на проследяването са докладвани шест SAE, от които едно SAE е свързано с процедура. Това се отнасяше за пациент с общо неразположение, лека треска (38 ° C) и повишено ниво на с-реактивен протеин (CRP) през първия ден след DMR. Леката треска отзвучава в рамките на 24 часа и нивото на CRP се нормализира в рамките на 3 дни. Другите SAEs бяха счетени за несвързани с лечението (допълнителна онлайн таблица Сериозни нежелани събития).

Допълнителен материал

Общо са съобщени 54 свързани с процедурата AE през първата година на проследяване при 24 пациенти, при които е започнато DMR (24/46, 52%). От 54 AE 30 (56%) са оценени като вероятно свързани с процедурата, 16 (30%) като вероятно свързани с процедурата и 8 (15%) като определено свързани с процедурата. Двадесет и двама (41%) са лекувани с лекарства. Подробности за тези AE са представени в таблица 2. При 22 пациенти не са докладвани свързани с процедурата AE.

Резюме на нежеланите събития по време на проучването 12-месечен период на проследяване (популация с намерение за лечение, n = 46)

Трима пациенти са регистрирали биохимична хипогликемия по време на проследяването (диапазон от 2,2 до 3,6 mmol/L). Два от тях са регистрирали единични епизоди на глюкоза от 3,3 и 3,6 mmol/L съответно на 4 и 30 дни след DMR, а третият е имал четири епизода (диапазон от 2,2 до 3,1 mmol/L) между 39 и 55 ден след DMR. Хипогликемичното събитие в ден 4 след процедурата е оценено като вероятно свързано с процедурата. Останалите събития бяха счетени за непроцедура, свързана от местния следовател. В отговор на тези събития не са започнати промени в лекарствата за диабет през устата. Нито един пациент не е имал тежка хипогликемия, изискваща помощ от трета страна.