Джудит Корнер, Луис Дж. Арон, Фармакологични подходи за намаляване на теглото: Терапевтични цели, Вестник по клинична ендокринология и метаболизъм, том 89, брой 6, 1 юни 2004 г., страници 2616–2621, https://doi.org/10.1210/ jc.2004-0341

подходи

Затлъстяването е хронично заболяване, характеризиращо се с натрупване на излишна мастна тъкан и свързано с повишен риск от множество заболявания и смъртност. Загубата на тегло предотвратява или смекчава тежестта на много заболявания, свързани със затлъстяването. За съжаление, след като мастната тъкан се натрупа, система от припокриващи се невроендокринни реакции предотвратява нейното намаляване. Когато приемът на храна е ограничен, контрарегулаторните механизми предизвикват повишаване на апетита и намаляване на енергийните разходи като защитни мерки срещу глад и затрудняват постигането на волево отслабване чрез хипокалорична диета (1). Поради това често е необходима фармакологична намеса, за да се подпомогне отслабването и поддържането на теглото. Този преглед обобщава настоящата фармакотерапия за затлъстяване и подчертава как нашето разбиране за сложната мрежа от енергийни регулации може да доведе до по-целенасочени и ефективни лечения.

Текуща фармакотерапия за отслабване

Фармакотерапията трябва да се има предвид при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с индекс на телесна маса над 27 kg/m 2, особено при наличие на коморбидити като диабет тип 2 или хипертония или увеличена обиколка на талията, когато се прилагат консервативни мерки като поведенческа терапия, диета, и упражненията не са довели до желаната загуба на тегло (2). Реалистична цел на лечението обикновено е загуба на 5-10% от първоначалното телесно тегло за период от 6 до 12 месеца, последвано от дългосрочно поддържане на намалено тегло. Повечето сърдечно-съдови рискови фактори се подобряват дори при това ниво на умерено намаляване на теглото поради преобладаващата загуба на висцерална мазнина, водеща до непропорционално подобряване на риска от развитие на усложнения. Насоките на NIH препоръчват, ако избраното лекарство не доведе до загуба на тегло от 2 kg през първия месец от лечението, дозата трябва да се коригира или лечението да се прекрати. Само две лекарства, сибутрамин (Meridia, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) и орлистат (Xenical, Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ), са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата за дългосрочна употреба.

Орлистат, инхибитор на панкреатичната и стомашно-чревната липаза, предотвратява абсорбцията на приблизително 30% от хранителните мазнини. Събраните резултати от 11 проспективни рандомизирани контролирани проучвания показват, че субектите, лекувани с орлистат, са показали 2,7 kg или 2,9% по-голямо намаление на теглото от пациентите, лекувани с плацебо, след 1 година проследяване (4). Орлистат намалява нивата на липопротеините с ниска плътност и холестерола, независимо от намаляването на телесното тегло, намалява прогресията до състояние на диабет и води до по-добър гликемичен контрол при пациенти с диабет (3). Страничните ефекти, дължащи се на начина на действие, включват мазни зацапвания, течни изпражнения, фекална спешност или инконтиненция, метеоризъм и спазми в корема. Тъй като орлистатът може да наруши усвояването на мастноразтворимите витамини, мултивитаминна добавка трябва да се приема 2 часа преди или след лекарството.

Норадренергичният агент, фентермин, е одобрен само за краткосрочно лечение на затлъстяване с продължителност до 3 месеца поради липсата на дългосрочни проучвания. Проучванията показват 2 до 10 kg по-голяма загуба на тегло при пациенти, лекувани с фентермин, отколкото при тези, получаващи плацебо. Страничните ефекти включват безсъние, сухота в устата, запек, безпокойство, еуфория, нервност, повишен пулс и кръвно налягане. Употребата на норадренергични средства е противопоказана при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, хипертония или анамнеза за злоупотреба с наркотици или при пациенти, приемащи инхибитори на моноаминооксидазата.

Клинични изпитвания

Цилиарният невротрофичен фактор (CNTF) първоначално е разработен като потенциално лечение за амиотрофична латерална склероза, но е установено, че причинява анорексия и загуба на тегло. CNTF намалява приема на храна чрез регулиране надолу на стимулиращи апетита невропептиди в рамките на хипоталамуса както при грипни, реагиращи на лептин, така и при лептиноустойчиви гризачи (11, 12). Предотвратяването на преяждане и продължителната загуба на тегло след спиране на лекарството предполага, че CNTF може да намали зададената стойност на хипоталамусното телесно тегло при гризачи, но повдига някои въпроси относно възможните дългосрочни ефекти върху централната нервна система при хората. При проучване фаза III ефикасността на рекомбинантен човешки CNTF (Axokine, Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY) за лечение на затлъстяване е ограничена от развитието на антитела при две трети от пациентите. Пациентите, инжектирани с Axokine, са загубили 2,8 kg в сравнение със загуба от 1,2 kg при пациенти, получаващи плацебо след 1 година; 30% от участниците, които не са развили антитела, са загубили 5,7 кг.

Ендоканабиноидите стимулират приема на храна чрез CB1 канабиноидни рецептори в хипоталамуса. Антагонист на CB1 рецептора, SR141716A или римонабант, потиска приема на храна при генетично затлъстели и индуцирани от диета затлъстели животни (13). Във фаза II проучвания римонабант е довел до дозозависима загуба на тегло от 4 кг за 16 седмици само със незначителни странични ефекти от страна на стомашно-чревния тракт. В многоцентрово, двойно заслепено проучване от фаза III, 44% от пациентите са загубили над 10% от телесното тегло за 1 година в сравнение с 10% от пациентите, приемащи плацебо. Резултатите от други завършени проучвания фаза 3 за намаляване на теглото и предотвратяване на наддаване на тегло са в очакване.

Метформин, одобрен за лечение на диабет тип 2, е проучен в Проучването за изследване на Програмата за профилактика на диабета като средство за предотвратяване на развитието на диабет при недиабетни хора с повишени плазмени концентрации на гладно и след зареждане (18). Макар и по-малко успешно от програмата за модификация на начина на живот, лечението с метформин е свързано със средна загуба на тегло от 2,1 kg и намаляване на честотата на диабета с 31% в сравнение с лечението с плацебо за средния период на проследяване от 2,8 години. Следователно, метформин може да се разглежда като допълнителна терапия при лица с висок риск от прогресия на диабет.

Бъдещи посоки

Признаването на значението на хипоталамуса в регулирането на енергийната хомеостаза доведе до насочване на невропептидите и техните рецептори в този регион за терапии за отслабване. Антагонистите на NPY рецепторите са в ранни клинични проучвания за лечение на затлъстяване. Интраназално лечение с MC4R агонист, MSH/ACTH4–10, намалява телесното тегло с 0,79 kg, когато се прилага на хора с нормално тегло за 6 седмици (21); обаче не променя телесното тегло на двама затлъстели индивиди с дефицит на проопиомеланокортин поради загуба на функционални мутации на гена на проопиомеланокортин (22). Трябва да се отбележи, че SC инжекцията на меланотан II, синтетичен неселективен меланокортинов агонист, първоначално е била оценена за започване на ерекция при мъже с еректилна дисфункция (23). Страничните ефекти включват гадене и намален апетит, но проучването не е предназначено да оцени дългосрочните ефекти върху телесното тегло.

Въпреки че действат на различни рецептори в дъгообразното ядро, действията на лептина и инсулина изглежда се припокриват, вероятно поради сближаване по един вътреклетъчен път на трансдукция на сигнала, известен като инсулинов рецепторен субстрат фосфатидилинозитол 3-киназен път (24). Централното приложение на инсулин или инсулинови миметици намалява приема на храна и телесното тегло (25), докато увреждането на хипоталамусните инсулинови рецептори причинява хиперфагия и инсулинова резистентност (26). Инсулинът и лептинът имат кооперативен аноректичен ефект, а интрацеребровентрикуларните инфузии на фосфатидилинозитол 3-киназни инхибитори възпрепятстват аноректичните ефекти на двата хормона. Инхибиторите на протеинова тирозин фосфатаза 1В, отрицателен регулатор както на предаването на лептин, така и на инсулиновия сигнал, могат да предоставят възможности за лечение на затлъстяване и инсулинова резистентност (27).

Молекулите в други региони на хипоталамуса влияят на енергийния баланс. Меланин-концентриращият хормон (MCH) присъства в страничния хипоталамус. Експресията на MCH се увеличава с гладуване и недостиг на лептин. Нарушаването на MCH гена или прилагането на MCH1 рецепторен антагонист води до хипофагия и слабост при гризачи. Такива антагонисти могат да бъдат полезни при лечението на човешко затлъстяване. Други молекули в хипоталамуса включват кортикотропин и TSH освобождаващи хормони и орексин А и В. Тъй като много от тези хормони имат плейотропни ефекти, манипулирането на тяхната активност, за да доведе до загуба на тегло, без да причинява нежелани поведенчески и метаболитни реакции, ще се окаже предизвикателство.

Подобреното ни разбиране за неврохормоните, секретирани от стомашно-чревния тракт, ни предостави други възможни лекарствени терапии за затлъстяване. Пептидът YY3–36 (PYY) се секретира след хранене пропорционално на калориите, погълнати от ендокринни L клетки, покриващи дисталното тънко черво и дебелото черво. Затлъстелите лица проявяват притъпен PYY отговор след хранене в сравнение с този при слаби субекти. PYY намалява приема на храна чрез чревно-хипоталамусния път, който включва инхибиране на NPY Y2 рецепторите в дъгообразното ядро ​​и дорзалното двигателно ядро ​​на блуждаещия нерв (28). Освобождаването на PYY действа като „илеална спирачка“, потискайки стомашната моторика, която вероятно предизвиква чувство на ситост, за да насърчи прекратяването на храненето. Еднократна инфузия на PYY при слаби и затлъстели лица, в сравнение с инфузия на физиологичен разтвор, намалява апетита и консумацията на храна с приблизително 30% на обяд на шведска маса, осигурена 2 часа след инфузията (29, 30). Провеждат се клинични изпитвания за интраназално приложение на PYY.

Холецистокинин (CCK), пептиден хормон, освободен от дванадесетопръстника и йеюнума в отговор на наличието на интралуминални храносмилателни продукти, стимулира секрецията на панкреаса, свиването на жлъчния мехур и чревната подвижност и инхибира изпразването на стомаха. Има два различни подтипа CCK рецептори: CCK-A, който се изразява предимно в храносмилателни тъкани и специфични мозъчни участъци, като ядрото на усамотения тракт, областта postrema и дорзомедиалното ядро ​​на хипоталамуса; и CCK-B, който се намира главно в мозъка (40). CCK действа като сигнал за ситост чрез CCK-A рецептори върху аферентните вагусни влакна към мозъка, причинявайки прекратяване на отделно хранене (40). В момента се провеждат фаза II клинични изпитвания с перорално активни CCK агонисти (41). Соматостатинът е друг пептид на червата, който инхибира стомашно-чревната подвижност и ендокринната и екзокринната секреция и може да стимулира ситостта (42). Лечението с октреотид, дългодействащ агонист на соматостатинов рецептор, отслабва наддаването на тегло, свързано с педиатричното хипоталамусно затлъстяване (43) и е свързано със загуба на тегло при затлъстели хиперинсулинемични кавказки възрастни в едно малко проучване, в което липсва плацебо контролно рамо (44).

Нивата на вътреклетъчните метаболити отразяват наличността на хранителни вещества и модулират енергийния баланс чрез чувствителни на хранителни вещества хипоталамусни неврони и периферни тъкани (50). Малонил-коензим А (CoA) е инхибитор на карнитин палмитоилтрансфераза 1 (CPT1), ензимът, който контролира навлизането на дълговерижната мастна киселина-CoA в митохондриите и е ограничаващата скоростта стъпка за окисляване на мастните киселини. Натрупването на малонил-КоА инхибира CPT1 и намалява липидното окисление, благоприятстващо съхранението на липидите в триглицериди. Смята се, че такова натрупване в мозъка генерира сигнал за ситост. Всъщност повишаването на централните нива на малонил-КоА или мастни киселини, произведени или от инхибитори на синтазната мастна киселина като церуленин или С75 (51, 52) или инхибиране на хипоталамус CPT1 (53) води до анорексия и намаляване на телесните мазнини. Интересното е, че генетичните нокаути на ацетил-КоА карбоксилаза 2, ензимът, който катализира синтеза на малонил-КоА, имат по-ниски нива на малонил-КоА в сърцето и мускулите, но въпреки това натрупват по-малко мазнини в мастната си тъкан, без да предизвикват анорексия (54).

Вътреклетъчните концентрации на глюкокортикоиди също могат да регулират метаболизма на мазнините. Въпреки че циркулиращите нива на глюкокортикоиди не са повишени при повечето затлъстели индивиди, локалното действие върху мастната тъкан и скелетните мускули може да се засили поради повишената ензимна активност на 11β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 (11βHSD1) (55). 11βHSD1-нокаутиращи мишки се противопоставят на висцерално натрупване на мазнини и инсулинова резистентност, докато специфичните за мазнини 11βHSD1 трансгенни мишки с повишена ензимна активност, подобна на затлъстелите хора, развиват висцерално затлъстяване с инсулинова и лептинова резистентност, дислипидемия и хипертония. По този начин 11βHSD1 е потенциална цел за лечение на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването.

Над 100 молекули са в различни етапи на предклинично и клинично развитие. Изчерпателният преглед на всички потенциални лечения за затлъстяване е извън обхвата на тази статия, но някои са включени в придружаващата таблица (Таблица 1).

Потенциални цели за нови лечения за затлъстяване