Фенотипите на затлъстяването: нововъзникваща роля на сърдечните биомаркери

Консултант на терапевтично отделение, Частна болница „Вита-Център“, ул. Седова 6, Запорожие, 69000, Украйна

възникващи

Консултант на терапевтично звено, Отделение по вътрешни болести, Държавен медицински университет в Запорожие, Украйна

Резюме

Затлъстяването остава водеща причина за сърдечно-съдови (CV) събития и диабет в световен мащаб. Въпреки че има най-малко два основни фенотипа с телесен размер (метаболитно здрави и метаболитно нездрави) на лица с установено затлъстяване, кардиометаболитният риск сред популациите на тези пациенти изключително се различава. В прегледа се обсъждат противоречията по отношение на затлъстяването парадокс и вероятностите за стратификация на пациентите с установено затлъстяване при кардиометаболитен риск. Предполага се, че биомаркерите могат да предскажат CV събития при пациенти в зависимост от фенотипите със затлъстяване. Обсъдени са ролята на метаболитните биомаркери, прогениторните клетки, натриуретичните пептиди, възпалителните цитокини и галектин-3.

Ключови думи

затлъстяване, метаболитно здравословно затлъстяване, сърдечно-съдов риск, стратификация, ендотелни прогениторни клетки.

Въведение

Определение за метаболитно здравословно и метаболитно нездраво затлъстяване

Въз основа на критериите за панел за лечение на възрастни-III (ATP-III) има концепция, съответно на която нивата на индекса на телесна маса (ИТМ) и други много прости антропометрични параметри, т.е. височина и обиколки на талията и тазобедрената става, могат да идентифицират много точно наднормено тегло и затлъстяване [6]. Следователно субектите с установено затлъстяване и съпътстващи други метаболитни аномалии, включително дислипидемия, инсулинова резистентност (IR), повишена глюкоза на гладно и нарушен глюкозен толеранс, са метаболитно не здрави, докато затлъстелите лица без тези аномалии могат да бъдат определени като метаболитно здрави [ 7,8]. Интересното е, че няма силна дефиниция на метаболитно здравословно затлъстяване като преходен възрастов и етнически свързан фенотип, придружен от някои поведенчески и екологични фактори [9]. Съответно, съвременната концепция за „годни, но дебели“ отсъствие на следи, т.е. коремен тип затлъстяване, инсулинова резистентност, нарушен толеранс към глюкоза/глюкоза на гладно и ниско ниво на кардиореспираторна годност, се счита за много приемлив критерий за метаболитно здравословно затлъстяване [10 ].

Сърдечно-съдов риск при затлъстяване

Метаболомичен и CV риск при затлъстели индивиди

Дисфункция на ендотелните прогениторни клетки

Съвременната хипотеза „мазнини, но годни“ излиза от това, че метаболитно здравословното затлъстяване е преходно състояние, което може да се превърне в метаболитно активно състояние с течение на времето, засягащо ендогенния репаративен отговор, особено в ендотела [23,24]. В този контекст дисфункцията на ендотелните прогениторни клетки (EPC) може да играе ключова роля в увреждането на целевите органи в различните етапи на затлъстяването и трансформацията му в различни фенотипове [25]. Вероятно е обещано клинично използване на биомаркери с променена ендотелна функция за прогнозиране и стратификация на пациенти със затлъстяване [26].

Към настоящия момент EPCs са дефинирани като клетки, които са положително маркирани както с хематопоетични стволови клетки (CD34), така и с ендотелни клетъчни маркери, т.е. предимно съдов ендотелен растежен фактор рецептор-2 (VEGFR2), CD31 кумулативно [27]. Ендотелните предшественици на израстъци като субпопулация на EPCs показват защитно въздействие върху ендотела, медииращ пролиферацията и имащи способността да насърчават ангиогенезата и растежа на съпътстващия съд [28]. Тези процеси са под строга паракринна и епигенетична регулация, засегнати по-специално при миграцията, пролиферацията и мобилизирането на EPC от костния мозък и периферните тъкани [29,30].

Предполага се, че увеличеният размер на адипоцитите сигнализира за набирането на различни видове прогениторни клетки, включително ендотелни прогениторни клетки. При метаболитно здрави индивиди със затлъстяване броят на EPCs в кръвообращението често се увеличава или е почти нормален. За разлика от това, развитието на метаболитно нездравословно затлъстяване се асоциира с намалената способност на EPC да реализират своята ефикасност при пролиферация, диференциация, адхезия, миграция, включване в тръбни структури и оцеляване сега се определя като EPC дисфункция [31]. Функционалността на износване на EPC може да се асоциира с намаляване на броя на EPC в периферната кръв, което се счита за начало на ендотелна дисфункция [32,33]. Независимо от това, дисфункцията на EPCs добре предсказва сърдечен риск в общата популация и при субекти с установена CV и метаболитно нездравословно затлъстяване [34-36].

Поради скорошни проучвания е установено, че дефицитът на EPC и техните функционални промени, тясно свързани с развитието и прогресирането на CV болестта [43,44], дисфункцията на EPC може да бъде първият ранен и вероятно потенциално обратим признак на изчерпване на ендогенните ендотелни репарационни механизми което води до развитие на ендотелна дисфункция и асимптоматично съдово увреждане при затлъстели индивиди с различно стареене. Може да се предположи, че различните затлъстели фенотипове изглежда се различават при ендотелната активация и че метаболитно не-здравословното затлъстяване е придружено от слаба функционалност на EPC и намаляване на броя на EPC [45]. Дали EPC дисфункцията би била ранен биомаркер при затлъстяване до стратификация на риска, не е напълно изяснено, докато това предложение очевидно е обещано. Необходими са големи клинични изследвания, за да се обясни подробно дали прогениторната дисфункция е не само белота на естествената еволюция на затлъстелите, но е фактор, допринасящ за трансформацията на здравия затлъстял до метаболитно нездрав фенотип.

Галектин-3

Добре известно е, че съществува тясна връзка между индуцирана от затлъстяване инсулинова резистентност, натрупване на имунни клетки в бяла мастна тъкан (WAT) и възпаление [46]. В действителност, при затлъстяване WAT се характеризира с повишено производство и секреция на широк спектър от възпалителни цитокини, включително TNF-алфа и интерлевкин (IL) -6, които могат да имат локални ефекти върху ендотела, васкулатурата и прицелните мастни тъкани [47]. Следователно активираните макрофаги и други антиген-представящи клетки, които се натрупват в повишен брой в мастната тъкан и при двата вида затлъстели, активно секретират широк спектър от местно произведени провъзпалителни цитокини, включително галектин-3 (Gal-3). Gal-3 е бета-галактозид-свързващ лектин, принадлежащ към многофункционално протеиново семейство, който засилва хемотаксиса на имунни и антиген представящи клетки, намалява стимулираното от инсулин усвояване на глюкоза в миоцитите и адипоцитите и уврежда медиираното от инсулина потискане на изхода на глюкоза в хепатоцитите ]. Gal-3 може да се свързва директно с инсулиновия рецептор (IR) и по този начин да инхибира сигнализирането за инсулинова резистентност надолу чрез намаляване на производството на интерлевкин-1 бета [47-49]. Следователно Gal-3 е модулатор на апоптоза, некроза и фиброза, свързани с извънклетъчното ремоделиране [50].

Провъзпалителни цитокини

Натриуретични пептиди

Натриуретичните пептиди (NP) са "кардиометаболитни" хормони с добре установени сърдечно-съдови, бъбречни и ендокринни способности, влияещи върху реабсорбцията на натрий и регулирането на кръвното налягане [66]. Въпреки че депутатите са маркери за биомеханичен сърдечен стрес, тяхната роля в естествената еволюция на затлъстяването не е напълно изяснена. Тези противоречия засягат изчистването на НП при затлъстели и патофизиологичните механизми, контролиращи синтеза им. От една страна, секрецията на NPs води до разтягане на сърдечната стена и обемно претоварване на сърдечните кухини [67]. От друга страна, неотдавнашните епидемиологични и предклинични/клинични проучвания показват, че системата NP действа дефицитно при пациенти със затлъстяване поради по-лошия клирънс на NP рецепторите и неутралните ендопептидази [68]. Следователно, NP системата при затлъстяване не е в състояние да медиира широк спектър от сърдечно-съдови и метаболитни защитни ефекти (т.е. вазодилатация, натриуреза, диуреза, липолиза, загуба на тегло, лузитропия, липидна пероксидация, както и подобряване на митохондриалното дишане и инсулиновата чувствителност) [ 67].

Повишеното ниво на циркулация на NP в голяма кохорта, базирана в общността, без сърдечна дисфункция, силно прогнозира риска от новодиагностицирани сърдечни заболявания, независимо от затлъстяването [69]. Въпреки това, концентрацията на NP в периферна кръв на пациенти със СН със затлъстяване и T2DM е изключително по-ниска, отколкото при пациенти със СН без тези метаболитни съпътстващи заболявания, въпреки че като цяло нивата на циркулиране на NP в двете кохорти на лица със СН са по-високи в сравнение със здрави доброволци [70, 71].

Brutsaert et al. (2016) [72] съобщават, че по-високите нива на мозъчен NP са свързани с намален риск от диабет при възрастни на средна възраст и че взаимовръзката е останала след корекция за обиколката на талията, ниска физическа активност, прогнозна скорост на гломерулна филтрация и високо чувствителна C -реактивно ниво на протеин. За разлика от това се предполага, че ниските нива на NP на мозъка, наблюдавани при затлъстяване, могат причинно да се свържат с честотата на диабет при индивиди със затлъстяване. Ефектът на мозъчните НП може да се свърже със способността на натриуретичните пептиди да активират термогенна програма в тъканите на кафяви и бели мазнини, да увеличат енергийните разходи и да инхибират приема на храна [70]. По този начин НП могат да играят няколко метаболитни роли в развитието на различни фенотипи на затлъстяването, но тяхната предсказваща роля в развитието на CV болестта при пациенти със затлъстяване е несигурна.

В заключение, стратегията за биомаркер за стратификация на пациентите със затлъстяване изглежда обещаваща, но липсата на силни клинични доказателства за възможностите за използване на грижи, базирани на биомаркери като предсказатели на CV събитие и CV заболяване и при двата затлъстели фенотипа, изисква по-голямо клинично изпитване в бъдеще. Изключително трудно е да се обясни много точно прогностичната стойност на новите биомаркери при фенотипове със затлъстяване, докато наблюдателните проучвания показват сериозната разлика между тях в риска от CV. Въз основа на съвременните познания Gal-3 и EPC показват много повече диагностични способности в сравнение с други биомаркери в тези настройки. Бъдещото разследване може да изчисти внимателно ролята на двата биомаркера.

Разкриване

Това изследване не е получило конкретна безвъзмездна помощ от която и да е агенция за финансиране в публичния, търговския или нестопанския сектор.

Конфликт на интереси

Не се декларират значителни финансови конфликти на интереси, свързани с темата на статията.

Препратки

Редакционна информация

Главен редактор

Акира Сугавара
Медицински факултет на университета Тохоку, Япония