Служба за респираторна недостатъчност, Отдел по дихателна медицина и медицина на съня, болница Кралски принц Алфред, Camperdown, Нов Южен Уелс; и

Група за сън и циркадиан, Институт за медицински изследвания Woolcock, Университет в Сидни, Сидни, Австралия

Адрес за заявки за повторно отпечатване и друга кореспонденция: A. J. Piper, Sleep Unit, Level 11, E Block, Royal Prince Alfred Hospital, Missenden Rd., Camperdown, NSW 2050, Australia (e-mail: [email protected]).

Служба за респираторна недостатъчност, Отдел по дихателна медицина и медицина на съня, болница Кралски принц Алфред, Camperdown, Нов Южен Уелс; и

Група за сън и циркадиан, Институт за медицински изследвания Woolcock, Университет в Сидни, Сидни, Австралия

Резюме

нарастващите нива на затлъстяване се отчитат в световен мащаб, като настоящите данни показват, че броят на индивидите в групите с най-тежък индекс на телесна маса (ИТМ) (> 40 kg/m 2 и> 50 kg/m 2) се увеличава със скорости две и три пъти по-бързи от тези с ИТМ от 30 kg/m 2 (87). Докато клиничните усложнения на тежкото затлъстяване (SO) като диабет, съдови заболявания и остеоартрит са добре установени, традиционно по-малко се набляга на ефектите на SO върху дихателната система (27). Въпреки това усложненията на дишането при затлъстяване влияят върху общото здраве, качеството на живот и дълголетието (11). В резултат на това се увеличава интересът към разбирането на разпространението и управлението на белодробно увреждане и нарушения на сънното дишане при тежко затлъстяване.

Докато по-голямата част от индивидите със SO могат да поддържат будна евкапния, значително малцинство ще развие синдром на хиповентилация на затлъстяването (OHS), характеризиращ се с алвеоларна хиповентилация [артериално парциално налягане на въглероден диоксид (Pa co 2)> 45 mmHg], необяснено от други заболявания като нервно-мускулно или белодробно заболяване. В сравнение с лицата с евкапничен SO, тези с OHS консумират повече здравни ресурси, има по-голяма вероятност да бъдат хоспитализирани през 5-те години преди поставяне на диагнозата (3), а веднъж хоспитализирани имат значително по-нисък процент на оцеляване след освобождаване от отговорност (60). Сърдечно-съдовата заболеваемост се увеличава при пациенти със СОЗ в сравнение с пациенти със сходна степен на затлъстяване, но които остават евкапнични (3, 53). Следователно, идентифицирането на лица с този синдром и своевременната намеса има важни клинични последици.

Въпреки че данните от общността относно разпространението на СОЗ не са налични, връзка между повишения индекс на телесна маса (ИТМ) и развитието на хиповентилация е добре известна (38, 54, 60). Хиповентилация на затлъстяването има при 10–20% от пациентите, насочени към лаборатории за сън със синдром на обструктивна сънна апнея (OSAS) (38, 54, 56), като разпространението се увеличава до почти 50% от свръхдебелите индивиди (ИТМ> 50 kg/m 2) които са хоспитализирани (60).

Механизмите, лежащи в основата на селективното развитие на будна хиповентилация при някои пациенти със затлъстяване, са обект на клиничен интерес от повече от 50 години (6, 9, 54, 67, 78). Изглежда, че за повечето индивиди с болестно затлъстяване действат различни компенсаторни механизми за поддържане на евкапния въпреки вентилационните ограничения, наложени от наднорменото тегло (8, 46). Появата на дневна хиперкапния възниква при условия, при които някои аспекти на тази компенсация се провалят или са неадекватни (6, 46, 81).

Дихателните увреждания, свързани с простото затлъстяване, са добре описани (36, 72) и включват намалени обеми на белите дробове, намалено съответствие на гръдната стена, повишено дихателно съпротивление и повишена работа на дишането. Спирометричните стойности при хора с OHS обикновено демонстрират намаляване на обема на принудително издишване за 1 s (FEV1) и принудителния жизнен капацитет (FVC) в сравнение с контролите с нормално тегло и SO eucapnic лица, докато съотношението FEV1/FVC както при OHS, така и при eucapnic SO лица остава в нормалните граници (28, 39, 54, 72). Докато същият рестриктивен модел на белодробната функция се наблюдава при тези с OHS и eucapnic SO, промените във функционалния остатъчен капацитет (FRC) и резервния обем на издишване (ERV) и в по-малка степен общия белодробен капацитет (TLC) обикновено са повече изразена при хора със СОЗ дори при подобни нива на ИТМ (28, 72) (Фиг. 1).

дишане

Фиг. 1.Сравнение на обемите на белите дробове и будните кръвни газове при лица с евкапнично морбидно затлъстяване (плътни решетки) и такива със синдром на хиповентилация на затлъстяването (OHS; излюпени решетки). Данните са съставни стойности, получени от редица проучвания, докладващи дихателната функция при пациенти със затлъстяване със и без хиповентилация (2, 18, 19, 28, 32, 35, 36, 48, 52, 64, 72, 74, 78, 79, 81, 89, 93–95). PaO2, артериално парциално налягане на кислорода; PaCO2;, артериално парциално налягане на въглероден диоксид; FEV1, принудителен обем на издишване за 1 s; FVC, принудителен жизнен капацитет; TLC, общ белодробен капацитет; FRC, функционален остатъчен капацитет; ERV, резервен обем на издишване; % пред, процент от прогнозната стойност; MMV, максимална доброволна вентилация; PiMax, максимално статично инспираторно налягане.

Ефектите на затлъстяването върху белодробната функция се влияят както от количеството, така и от разпределението на излишната мастна тъкан (16, 40). Предишна работа показа, че централният модел на разпределение на мазнините, измерен чрез съотношението обиколка талия: ханш, е свързан с по-голямо намаляване на дихателната механика, отколкото наднорменото тегло около ханша (периферно затлъстяване), независимо от ИТМ (16, 40). Хората с OHS демонстрират централен модел на затлъстяване, с по-високо разпространение на разстройството, наблюдавано при мъжете (54, 68), които обикновено имат по-високо съотношение талия: ханш от жените (40).

Свързаните със затлъстяването промени в обема на белите дробове влошават белодробната механика и са по-изразени в OHS, отколкото едни и същи затлъстели евкапнични индивиди (36). Ранните проучвания демонстрират, че съответствието на дихателната система на субектите с евкапничен SO е ∼20% по-малко от това, измерено при пациенти с нормално тегло, докато при OHS то е намалено с почти 60% (57, 84). По-голямата част от намаляването на общото съответствие на дихателната система изглежда се дължи на намалено съответствие на гръдната стена, въпреки че намаляването на обема на белите дробове, свързано с тежко затлъстяване, особено FRC, може също да увеличи съпротивлението на малките дихателни пътища и дишането (99).

Тези промени в съответствието и устойчивостта на дихателната система увеличават както работата, така и енергийните разходи за дишане. В ранната си работа Sharp и колеги (84) установяват, че работата на дишането е ∼30% над нормата при затлъстели лица и почти три пъти нормална при тези с OHS. По същия начин Pankow и колеги (64) показаха, че продуктът на налягане-време на диафрагмата при лица с SO и eucapnic OSAS е подобен по време на дишане в покой, но е значително по-голям при тези с OHS. При индивиди с SO е показано, че ограничението на експираторния поток и вътрешното налягане на издишването в положителен край се появяват по време на приливно дишане, особено в легнало положение (21, 65, 86), което допринася за повишена работа на дишането чрез налагане на допълнително натоварване върху инспираторни мускули. Съобщава се за положителна връзка между повишената работа на дишането и повишаването на Pa co 2 (34, 78). Разходите за дишане на кислород също се увеличават значително от затлъстяването (37, 78). В случаи, когато това натоварване на дихателната система надвишава капацитета, настъпва хиповентилация.

Прекомерното натрупване на мазнини също компрометира горните дихателни пътища. Използвайки импулсна осцилометрия по време на будност, Lin et al. (45) показа, че в сравнение с болестно затлъстели евкапнични OSAS пациенти и нормални контроли, тези с OHS имат повишено съпротивление на горните дихателни пътища (UAR) в седнало положение и в легнало положение. За разлика от това, при контролите и тези с евкапнична OSAS, UAR е нормален в седнало положение, но се увеличава в последната група, когато е в легнало положение. Вероятно това увеличение на UAR може да бъде друг фактор, допринасящ за повишената работа на дишането, наблюдавано при OHS (45). Подкрепа за това се осигурява от друга работа, показваща, че при контролите с нормално тегло и пациентите със затлъстяване с евкапнична OSAS, работата на дишането е била нормална в седнало положение, но се е увеличавала по време на будност и сън при затлъстелите лица, когато са били в легнало положение. За сравнение, хиперкапничните затлъстели пациенти са имали необичайно висока работа при дишане седнали и легнали, независимо дали са будни или спят (41).

Хората с тежко затлъстяване трябва да генерират по-високи нива на минутна вентилация, за да поддържат евкапния, тъй като основната консумация на кислород (V̇ o 2) (8, 37) и производството на CO2 (V̇ co 2) (73) са по-високи и работата на дишането се увеличава ( 84). Доказано е, че централното дихателно шофиране е значително повишено при пациенти с евкапнично заболяване със затлъстяване в сравнение с лица с нормално тегло (23, 46, 81, 86). Това по-високо задвижване би спомогнало за поддържане на вентилацията въпреки сериозно ненормалната механика на гръдната стена (8, 19). За разлика от това, хората с OHS нямат този увеличен двигател (46, 81), което би увеличило тяхната уязвимост към развитие на влошаваща се дихателна недостатъчност по време на повишено натоварване (81).

Като цяло е доказано, че вентилационният отговор на хиперкапния е намален както при евкапновия SO, така и при OHS в сравнение с нормалните контроли (8, 81, 100) и отново по-нисък при OHS в сравнение с индивидите със SO (18, 23, 81). Chouri-Pontarolo et al. (13) характеризира две групи лица със СОЗ: онези, при които реакцията на CO2 е в рамките на нормалните граници, и тези, които са реагирали слабо. Докато възрастта, ИТМ и будните артериални кръвни газове не се различават между тези две групи, тези с притъпени отговори са обективно по-сънливи и демонстрират по-тежка REM хиповентилация от тези с по-нормален отговор. Хипоксичното вентилационно задвижване също е силно депресирано при OHS в сравнение с eucapnic SO (100). Докато депресивната хемочувствителност може да има генетична основа (91), други фактори като нарушено сънно дишане (6, 30) и неврохормонални влияния (61, 92) потенциално играят съществена роля в притъпяването на вентилационните реакции на химични и механични стимули.

Други адипокини, реактивни кислородни видове, променена активност на симпатиковия нерв или хипоталамо-хипофизната ос могат също да бъдат активирани от хипоксия и хиперкапния, което допълнително влияе върху дихателния контрол. Необходими са обаче повече данни, за да се определи степента, до която тези фактори влияят на вентилацията при хиповентилация на затлъстяването.

Пациентите с OHS също имат значително по-висока степен на десатурация на оксихемоглобин по време на сън, отколкото тези с евкапнично затлъстяване (2, 32, 74), и тази повтаряща се нощна хипоксемия може да притъпи хипоксичното вентилационно движение (32, 46, 100), предразполагайки индивида към хиповентилация. Въпреки че въздействието на продължителната хипоксия върху вентилационния контрол не е проучено задълбочено при хора, при животински модели е доказано, че хипоксията пречи на синтеза и обмена на широк спектър от невротрансмитери, включително γ-аминомаслена киселина (96), допамин (58) и аденозин (42). В неотдавнашно проучване на мъже, които не са глупаци по време на сън, е доказано, че трайната хипоксия забавя възбудата от съня в отговор на външно натоварване (30). Чрез увеличаване на прага на възбуда, продължителната нощна хипоксемия може да забави нормалните компенсаторни механизми, които действат, за да сведат до минимум въздействието на необичайното дишане на съня върху газообмена (30).

Обструктивната сънна апнея (OSA) е свързана с наднорменото тегло, така че не е изненадващо, че това разстройство е често срещана клинична находка както при евкапничните SO индивиди, така и като част от нарушението на сънното дишане при OHS (2, 13, 32, 35 ). Изследвания на последователни пациенти с тежко затлъстяване, наети от амбулаторни клиники за затлъстяване, сън и бариатрични хирургични клиники, установяват, че около 70–80% от тези индивиди са засегнати от OSA (17, 22, 76), който е умерен до тежък при 25 –40% от случаите (51, 75). Повечето пациенти със СОЗ също демонстрират затруднено дишане по време на сън (35, 54, 56, 63), като само ∼10% от случаите показват изолирана хиповентилация на съня (35, 63).

Корекцията на нощната оксигенация и обръщането на дневната хиперкапния чрез ефективно лечение на затруднено дишане по време на сън (4, 55, 68, 71) осигуряват силна клинична подкрепа за схващането, че обструкцията на горните дихателни пътища и ограничаването на потока играят важна роля в развитието на СОЗ. От друга страна, честотата и тежестта на апнеичните събития по време на сън са сходни при пациентите с евкапнична OSAS и тези с OHS (2, 23). Освен това само малка част от пациентите, дори с тежка OSAS, развиват дневна хиперкапния. Следователно, фактори, различни от наличието само на апнея, трябва да действат, за да позволят развитието на хронична хиповентилация при пациенти със СОХ.

Първоначалната терапия за OHS е положително налягане в дихателните пътища, което има за цел да коригира дишането с нарушено сън (4). Този подход обикновено води до значително подобрение на дневните кръвни газове дори при липса на промени в белодробната функция или телесното тегло (18). Въпреки това, едно проучване показа, че 12 месеца неинвазивна вентилация значително подобрява ERV без значителна промяна в теглото (28). Предполагаше се, че това подобрение е настъпило вследствие на обръщане на микроателектазата и повишена белодробна адаптация, въпреки че това не е пряко измерено.

Въпреки че положителното налягане в дихателните пътища (2, 13, 18, 28) и понякога се използват лекарства за подобряване на дихателното шофиране (47) за подобряване на кръвните газове, по-дългосрочното управление на тези индивиди е насочено към намаляване на теглото. Ако това може да се постигне, това ще подобри много от промените, свързани със затлъстяването, включително подобрена белодробна функция (72, 89, 93, 95), корекция на обмяната на газове през деня (89, 90) и намалена тежест на дишането с нарушено сън (90 ). Такива промени са в основата на последващите подобрения в представянето през деня и качеството на живот, които се наблюдават след загуба на тегло. Въпреки че значително намаляване на теглото може да бъде постигнато чрез медицински, хирургически или диетични методи, хирургията се оказа най-ефективният метод за тежко затлъстяване не само по отношение на постигнатата степен на загуба на тегло, но и за поддържане на тази загуба в по-дългосрочен план (14, 80, 85).

Редица проучвания са показали значителни подобрения в дишането с нарушено сън след загуба на тегло (7, 26, 89, 90), с намаляване на употребата на положителна хирургична терапия на дихателните пътища (7, 50). Въпреки подобренията в ИТМ и субективните съобщения за сънливост през деня, е показано, че остатъчният индекс на апнея-хипопнея остава повишен при много хора след операция (25, 43) и действителната тежест на това често се подценява както от клиницистите, така и от пациентите (43). Подобренията в газообмена и дишането с нарушено сън също водят до по-малко полицитемия (89) и белодробна хипертония (88). Пълното разрешаване на белодробната хипертония обаче е необичайно, като изглежда, че подобренията са свързани със степента, до която OSAS се разрешава след операция (12). Това подчертава необходимостта от продължаване на наблюдението и лечението на остатъчно нарушено сънно дишане, за да се максимизират клиничните резултати.

След загуба на тегло, дихателното шофиране намалява при еукапничните субекти на SO (19) и увеличава OHS (78). По същия начин, вентилационната реакция на CO2 е намалена при пациенти с евкапничен SO след загуба на тегло, но значително се подобрява при тези с OHS (9). В проучване на пациенти със силно затлъстяване без OSAS, които са претърпели средно намаляване на теглото от 16 kg, V̇ o 2 и V 2 co 2 по време на сън са спаднали в сравнение с изходните стойности (29). При СОЗ разходите за кислород при дишане по време на будност също са показали, че намаляват със загуба на тегло (78). Тези открития демонстрират значителните ползи от загубата на тегло върху вентилационния контрол и енергийните разходи за дишане при пациенти със СОХ, отразяващи намаленото вентилационно търсене и увеличения вентилационен капацитет, постигнати от значителен спад в теглото. Въпреки все по-честото използване на хирургическа намеса за улесняване на загубата на тегло сред заболелите със затлъстяване, има изненадващо малко систематично обективно оценяване на по-дългосрочните резултати от дишането, особено при тези, които се представят със СОХ.

Появата на хиперкапния при пациенти с морбидно затлъстяване е следствие от сложни взаимодействия между редица фактори, свързани със самото затлъстяване, дихателното шофиране и дишането с нарушено сън (фиг. 2). Адипокините, включително лептин, хипоксия, лекарства и бъбречна функция, са сред някои от потенциалните фактори, които могат да повлияят на различните компенсаторни механизми, възприети от болно затлъстели индивиди за поддържане на евкапния въпреки хронично натоварено дишане. Леченията, насочени към коригиране на нарушеното от съня дишане (терапия с положително налягане), подобряване на дихателното шофиране (лекарства като медроксипрогестерон) и загуба на тегло (диета и хирургия), са показали, че са ефективни за подобряване на кръвните газове и последващия клиничен статус при лица със СОХ . Въпреки това, загубата на тегло, която се поддържа, изглежда предлага най-добрата възможност за намаляване на заболеваемостта и смъртността в по-дългосрочен план. Необходима е систематична оценка на тези по-дългосрочни резултати, особено тези, свързани със сърдечно-съдови усложнения.

Фиг. 2.Схема, очертаваща някои от потенциалните взаимодействия, свързани с развитието на хиповентилация в подгрупа от лица с болестно затлъстяване. Знакът плюс (+) означава този фактор, ако е нормален или увеличен, оказва положително влияние върху поддържането на вентилацията. Знакът минус (-) обозначава фактори, които, ако бъдат намалени или притъпени, биха допринесли за понижена вентилация и евентуална хиперкапния. HCVR, хиперкапничен вентилационен отговор.

A. J. Piper беше подкрепен от Национален съвет за здравни и медицински изследвания (NHMRC) (Австралия), стипендия за здравни специалисти, а R. R. Grunstein беше подкрепен от стипендия на NHMRC (Австралия) и CCRE на NHMRC за респираторна и сънна медицина.

A. J. Piper получи подкрепа за пътуване (Weinmann, Германия) и участва в спонсорирани от индустрията образователни сесии от името на ResMed, Азиатско-Тихоокеанския регион; Respironics, Австралия и Weinmann, Германия, производители на оборудване, използвано за диагностика и лечение на дишане с нарушено сън. Институтът Woolcock предприе спонсорирани изследвания за Fisher-Paykel Healthcare, Sanofi-Aventis, GSK, Cephalon и Actelion и получи подкрепа за оборудване от ResMed, Respironics, Somnomed и Covidien. Р. Р. Грунщайн е бил консултант на Arena Pharmaceuticals.