Генетика на стареенето

Тази статия е част от изследователската тема

Сборник с доклади от международната конференция Биомедицински иновации за здравословно дълголетие Вижте всички 14 статии

Редактиран от
Алексей Москалев

Институт по биология, Научен център Коми (RAS), Русия

Прегледан от
Джордж А. Гаринис

Критски университет, Гърция

Дзин Донг

Медицински колеж Бейлор, САЩ

Принадлежностите на редактора и рецензенти са най-новите, предоставени в техните профили за проучване на Loop и може да не отразяват тяхното положение по време на прегледа.

растеж

  • Изтеглете статия
    • Изтеглете PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Допълнителни
      Материал
  • Цитат за износ
    • EndNote
    • Референтен мениджър
    • Прост ТЕКСТ файл
    • BibTex
СПОДЕЛИ НА

Оригинални изследвания СТАТИЯ

  • 1 Катедра по неврология, Университет в Летбридж, Летбридж, AB, Канада
  • 2 програма „Лидери в медицината“, Медицинско училище „Каминг“, Университет в Калгари, Калгари, AB, Канада
  • 3 Департамент по биологични науки, Университет в Летбридж, Летбридж, AB, Канада
  • 4 Отделение по онкология, Champions Oncology, Балтимор, MD, САЩ
  • 5 Катедра по отоларингология и онкология, Университет Джон Хопкинс, Балтимор, д-р, САЩ

Въведение

Разработването на нови химиотерапевтични средства и подобряването на съществуващите протоколи значително увеличиха оцеляването на пациентите и подобриха резултатите от лечението. Независимо от това, химиотерапията все още има много дългосрочни странични ефекти, които влияят отрицателно върху качеството на живот на пациентите с рак. Сред тези нежелани реакции проявите на токсичност за централната нервна система (ЦНС) са от особено значение (Ahles et al., 2012; Soffietti et al., 2014). Химиотерапията причинява значителен спад в обработката и дългосрочната памет, обучение и познание. Той пречи на съня и вземането на решения и, както отбелязват много пациенти, на самия начин на мислене. Тези ефекти са широко разпространени сред всички пациенти с рак, но са най-изразени и са забелязани за първи път от преживели рак на гърдата, проявяващи се при до 75% от всички случаи на рак на гърдата. Пациентите с рак на гърдата първо са въвели термина „химио мозък“, за да обяснят състоянието си; терминът сега се използва широко за означаване на когнитивни промени, предизвикани от химиотерапия (Wefel и Schagen, 2012).

Няколко проучвания, които използваха както кохорти на пациенти преди, така и след лечение, разкриват, че при 30% от пациентите неврокогнитивният дефицит се проявява преди химиотерапията. Въпреки че тези проучвания са оскъдни, те предполагат, че мозъкът на химиотерапията трябва да бъде разширен, за да включва когнитивни увреждания, предизвикани от рак, концепция, която наскоро нарекохме „туморен мозък“. Туморният мозък остава много по-малко изследван от мозъка на химиотерапията. Междувременно химиомозъкът наскоро спечели широко внимание и беше широко анализиран с помощта на животински модели, при които животните бяха изложени на различни химиотерапевтични агенти.

Механизмите зад химиомозъка включват повишен оксидативен стрес, променени нива на невронална пролиферация и апоптоза, инхибиране на невроналната диференциация, нарушаване на хипокампалната неврогенеза, повишено възпаление, нарушаване на кръвно-мозъчната бариера, промени в мозъчния кръвоток и промени в метаболизма ( Han et al., 2008; Joshi et al., 2010; Lyons et al., 2011; Raffa, 2011; Seigers and Fardell, 2011; Christie et al., 2012; Briones and Woods, 2014; Briones et al., 2015 ). Мозъкът на химиотерапията е епигенетично регулиран и свързан с аберантни нива на модификация на хистона. В нашето скорошно проучване показахме, че излагането на митомицин С и циклофосфамид променя метилирането на ДНК и глобалната генна експресия и причинява оксидативно увреждане на ДНК в префронталната кора и хипокампуса на изложени мишки.

Към днешна дата по-голямата част от химиологичните мозъчни изследвания са използвали животни без тумори и следователно механизмите на туморния мозък са недостатъчно проучени. В друг набор от проучвания използвахме животински модели TumorGraft, които се използват в прецизни онкологични подходи, за да се анализират механизмите зад мозъка на тумора и химио мозъка при мишки, лекувани с тумор и химиотерапия. Установихме, че наличието на тумор причинява изразени промени в нивата на експресия на гени и малка РНК, глобално метилиране на ДНК и хидроксиметилиране, както и при окислително увреждане на ДНК и нивата на няколко невротрофни фактора (представени). Присъствието на тумор играе водеща роля в рамките на наблюдаваните ефекти, докато химиотерапията допълнително изостря индуцираните от тумора промени. В рамките на това проучване наблюдавахме изразени молекулярни ефекти на растежа на екстракраниален злокачествен тумор върху префронталната кора на животни, които не носят тумор на ЦНС. Докато нашите изследвания разглеждаха префронталната кора, в миналото по-голямата част от химиологичния мозъчен анализ се фокусира върху хипокампуса. Въпреки това, докато ефектите от химиотерапията върху хипокампуса са демонстрирани, промените, причинени от растежа на тумори извън ЦНС, никога не са анализирани в хипокампалния домейн.

Тук анализирахме молекулярни промени в хипокампалните тъкани на мишки, носещи TNBC и PR + BC. Това е първото проучване, което показва, че растежът на тумори TNBC и PR + BC променя глобалната генна експресия в мишия хипокампус и засяга множество пътища, замесени в сигнализирането PI3K-Akt и MAPK, както и други пътища, които са от решаващо значение за правилното функциониране на хипокампалните неврони. Ние също така отбелязахме, че растежът на тумора доведе до понижаване на регулацията на NPAS4, BDNF и няколко други невротрофични фактора.

Резултати

Влияние на туморния растеж на нецентралната нервна система (ЦНС) върху нивата на 4-хидроксиноненал в миши хипокампус

Оксидативният стрес е характеристика на рака и е замесен в химиотерапията на мозъка и в много други неврологични заболявания и състояния. В клетките и тъканите оксидативният стрес води до генерирането на няколко крайни продукта на липидната пероксидация, един от които е 4-хидроксиноненал (4-HNE), силно реактивен алдехид, получен от пероксидацията на омега-6-полиненаситени мастни киселини. Нивата на 4-HNE са биомаркери на оксидативен стрес. За да анализираме дали растежът на тройно-отрицателен рак на гърдата (TNBC) или позитивен за прогестерон рецептор на рак на гърдата (PR + BC) ксенографти (PDX), причинени от пациент, причиняват оксидативен стрес, ние оценихме нивата на 4-HNE в хипокампалните тъкани на мишки, носещи тумор (Vila et al., 2008; Zheng et al., 2014). Нашият анализ разкри, че растежът на злокачествени тумори на TNBC значително (стр 3, животните бяха разделени на групи от три до пет. Това проучване се фокусира върху ефектите в TNBC (н = 4) и PR + BC (н = 3) животни. Интактни животни от същия щам (без тумор, без лечение, н = 3) служи като основен контрол.

След завършване на лечението животните бяха евтаназирани, като се използва предозиране с Euthasol; мозъците се отстраняват и незабавно се замразяват в течен азот и се съхраняват при -80 ° C за молекулярен анализ. Тъканите бяха разделени, за да се приспособи анализ на РНК и протеини.

Анализ на генната експресия

Цитиране: Kovalchuk A, Ilnytskyy Y, Rodriguez-Juarez R, Katz A, Sidransky D, Kolb B и Kovalchuk O (2018) Растежът на тройния отрицателен и прогестеронов позитивен рак на гърдата причинява оксидативен стрес и понижава регулирането на невропротективния транскрипционен фактор NPAS4 и NPAS4 Регулирани гени в хипокампалните тъкани на мишки TumorGraft - застаряваща връзка. Отпред. Genet. 9:58. doi: 10.3389/fgene.2018.00058

Получено: 24 ноември 2017 г .; Приет: 08 февруари 2018 г .;
Публикувано: 05 март 2018 г.

Алексей Москалев, Институт по биология, Научен център Коми (RAS), Русия

Джордж А. Гаринис, Фондация за изследвания и технологии, Елада, Гърция
Джин Донг, Медицински колеж Бейлор, САЩ