"Превантивното и терапевтично въздействие на начина на живот върху рака е забележително и неговата експлоатация трябва да бъде допълнително насърчавана. HCC е рак, тясно свързан с начина на живот. Епидемиологичните проучвания показват, че физическата активност намалява риска от различни карциноми (хранопровод, дебело черво, гърда, пикочен мехур, бял дроб, бъбреци, простата, панкреас, ендометриум и яйчници) "

алкохол

Вестник по хепатология 1 септември 2015 г.

Uttara Saran1,2, Bostjan Humar3, Philippe Kolly1,2 и Jean-Francois Dufour1,2 1Hepatology, Department of Clinical Research, University of Berne, Berne, Switzerland 2University Clinic of Visceral Surgery and Medicine, Inselspital Berne, Berne, Switzerland 3D Department of Visceral И трансплантационна хирургия, Университетска болница Цюрих, Цюрих, Швейцария

По-голямата част от хепатоцелуларния карцином се проявява при вече съществуващи хронични чернодробни заболявания, които споделят цироза като крайна точка. През последното десетилетие стана очевидна силна връзка между начина на живот и хепатоцелуларния карцином. Изобилието от богата на енергия храна и заседналият начин на живот са причинили метаболитни състояния като затлъстяване и захарен диабет да се превърнат в глобални епидемии. Затлъстяването и захарният диабет са тясно свързани с неалкохолната мастна чернодробна болест и също така увеличават риска от хепатоцелуларен карцином, независимо от цирозата. Новите данни показват, че физическата активност не само противодейства на затлъстяването, захарния диабет и неалкохолната мастна чернодробна болест, но също така намалява риска от рак. Физическата активност упражнява значителни противоракови ефекти при липса на метаболитни нарушения. Тук представяме систематичен преглед на начина на живот и хепатоцелуларния карцином.

Пушенето е свързано с развитието на няколко вида рак, особено тези, възникващи в органи, директно изложени на дим. Пушенето също увеличава риска от развитие на HCC (Таблица 1). Тютюневият дим съдържа химикали, които се активират като канцерогени, когато се метаболизират в черния дроб [13]. Съобщава се за линейна връзка между нивата на адукти на 4-аминобифенил-ДНК в чернодробната тъкан и риска от HCC, което също е значително след корекция за ковариати, включително състоянието на повърхностния антиген на хепатит В [14]. В голямо китайско ретроспективно проучване пушачите са имали по-висок коефициент на риск за HCC, отколкото непушачите; това се отнасяше както за мъжете, така и за жените, а рискът корелираше със степента на консумация на цигари [15]. Това беше потвърдено в две азиатски проспективни проучвания, приспособени към консумацията на алкохол [16], [17]. Данните от Европейското проспективно разследване на рака и храненето (EPIC) предполагат, че в Европа тютюнопушенето допринася за почти половината от случаите на HCC, което всъщност е повече от вирусите на хепатит B и C [18]. Освен това пушачите, претърпели HCC резекция, са имали по-висока честота на рецидиви и чернодробна смъртност [19].

Алкохолът е свързан с HCC чрез развитието на цироза. Публикуваните доказателства не подкрепят ролята на алкохола като директен канцероген за HCC. Алкохолно-индуцираното чернодробно заболяване е една от най-разпространените причини за цироза, а индуцираната от алкохол цироза е свързана с 5-годишен кумулативен риск за HCC от 8% [20]. Съотношенията на шансовете за HCC се увеличават линейно с приема на алкохол и са по-високи в случаите на DM или инфекция с хепатит B или C вирус [21], [22].

От 2002 г., когато за първи път се съобщава защитен ефект на кафето срещу HCC [23], епидемиологични проучвания, обхващащи различни географски райони и различни етиологии на HCC и с различен дизайн, обосновават това наблюдение. Три метаанализа, включващи проучвания от Европа и Азия, установяват статистически значима връзка между консумацията на кафе и приблизително 40% намален риск от рак на черния дроб [24], [25], [26]. Проспективните проучвания потвърдиха ползата от консумацията на кафе. Една потенциална кохорта, която включва финландски мъже пушачи, съобщава, че приемът на кафе (варено или филтрирано) е обратно свързан с инцидентен рак на черния дроб [27]. Сравнявайки консуматорите на високо кафе с консуматорите на ниско кафе в проучването EPIC, Bamia et al. установи намален риск за HCC с коефициент на риск от 0,28 [28]. И накрая, голяма, многоетнична, базирана на популацията кохорта откри дозозависим защитен ефект от приема на кафе [29].

Редовното упражнение намалява негативните последици, свързани с прекомерната консумация на енергийно гъста диета, включително инсулинова резистентност, наддаване на тегло и затлъстяване [[12], [36], [37]]. Признанието, че физическата активност също може да предотврати рака, мотивира нарастващия интерес към тази област на изследване.

Превантивни ползи от упражненията (първична превенция)

Епидемиологичните проучвания показват, че физическата активност намалява риска от различни карциноми (хранопровод, дебело черво, гърда, пикочен мехур, бял дроб, бъбреци, простата, панкреас, ендометриум и яйчници). Докато намаляването на риска изглежда малко за ендометриума [38] и рака на простатата [39], изразена полза беше показана за рак на гърдата [40], дебелото черво [41] и белия дроб [42]. Физическата активност може дори да намали честотата на рак на белия дроб при пушачи [43] и риска от рак на гърдата при носители на мутация BRCA1/2, които са генетично предразположени към заболяването [44], илюстриращо мощното въздействие на упражненията. В скорошно проспективно проучване на голяма тайванска кохорта, Wen et al. наблюдава постепенна корелация между спада на риска от HCC и степента на физическа активност [45], наблюдение, което е дублирано в проучване на NIH от Behrens et al. [46]. По отношение на първичната профилактика, смъртността, свързана с HCC, изглежда е намалена (относителен риск [RR] 0,71; 95% доверителен интервал [CI] 0,52-0,98) при пациенти на режими на физическа активност с умерен до енергичен интензитет (> 7 часа/седмично ) преди диагностицирането на рак спрямо неактивни субекти [47].

Ползи от упражненията след диагностика на рака

В допълнение към своите превантивни ефекти, физическата активност също влияе благоприятно върху резултатите след диагностициране на рак. Събирането на доказателства сочи подобрено качество на живот, намален риск от рецидив и до 50% намален риск от свързана с рак смъртност при физически активни преживели рак на гърдата, простатата или колоректалния рак в сравнение с техните по-малко активни връстници. При мъже, диагностицирани с ранен рак на простатата, редовните упражнения с интензивна интензивност (≥3 часа на седмица) са свързани с 61% и 57% намален риск от специфична за рака смъртност и прогресия, съответно [48], [49]. Що се отнася до рака на черния дроб, може да се разгледат благоприятните ефекти от промените в начина на живот при пациенти с цироза като вторична превенция. Понастоящем няма ниво на третична профилактика, че упражненията намаляват рецидивите на HCC.

Чернодробни ефекти от упражнения

Ползите от физическата активност са наблюдавани последователно в редица изследвания, обобщени в таблица 2. Редовната физическа активност намалява стеатозата и подобрява инсулиновата чувствителност дори при липса на загуба на тегло [[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]]. Упражненията подобряват адипоцитната инсулинова чувствителност, намалявайки притока на мастни киселини (FA) към черния дроб, независимо от ИТМ [[59], [60], [61]]. Съответно, повишената физическа активност е обратно свързана с появата на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) и неалкохолен стеатохепатит (NASH) [53], [56], [57], [62], [63], [64], [ 65], [66], [67], [68], [69], [70]. Въпреки че понастоящем е спекулативен, увеличеният разход на енергия следва допълнително да смекчи прокарциногенните характеристики на липотоксичността и излишните липиди, докато подобрената чувствителност към инсулин трябва да противодейства на пристрастения към глюкозата фенотип на раковите клетки. Kaibori et al. наблюдава по-голяма загуба на телесни мазнини чрез упражнения в сравнение с диетична модификация при кохорта от пациенти с HCC, като инсулиновата чувствителност се подобрява само в групата с най-висока интензивност на упражненията [71].

Експериментални данни относно въздействието на упражненията върху черния дроб на диетични животински модели, предразположени към NAFLD, NASH и HCC са обобщени в таблица 3.

Въпреки хетерогенността на експерименталните схеми (особено състава на диетите), сумата от доказателства потвърждава полезните ефекти от упражненията. Програмите за упражнения подобряват мастната маса, стеатозата, инсулиновата резистентност, възпалението или други параметри, свързани с метаболитните синдроми, които също могат да бъдат подобрени, когато упражненията се въведат по средата на диета с високо съдържание на мазнини [[72], [73], [74], [75]], [76]. Когато сравняват упражненията с ограничаване на калориите, Rector et al. отбелязва повишена а-окисление на митохондриите, окислителна ензимна функция, подобрен глюкозен толеранс и потискане на чернодробната липогенеза de novo в групата на упражненията, като подкрепя твърдението, че упражнението има ефекти, по-добри от тези на диетичната модификация [77]. Интересното е, че спирането на упражненията за кратки периоди (7 дни) не пречи на ползите от него, въпреки че по-дългите прекъсвания (4 седмици) причиняват влошаване на общия метаболитен фенотип при хиперфагични плъхове [78]. В генетичен модел на мишка на HCH, индуциран от NASH, редовното упражнение имаше положителен ефект при забавяне на появата на HCC [79].

Начинът на живот, по-специално упражненията, засягат няколко аспекта на хепатокарциногенезата. Те модифицират метаболизма, влияят върху имунната система и въздействат върху възпалението (Фигура ure1).

Интересното е, че предизвиканите от упражнения промени в AMPK/Akt-mTORC1 не изискват наличието на затлъстяване/DM, което показва независим ефект от упражнението върху инхибирането на HCC [80]. Ограничаването на калориите и упражненията са показали, че независимо понижават нивата на циркулиращия инсулин и инсулиновия растежен фактор 1 (IGF-1) [95], които, освен че обикновено намаляват дейностите на PI3K-Akt-mTOR [[81], [96]], могат също да играят роля в предотвратяването на инициирането и разпространението на злокачествени тумори в черния дроб [97].

Известно е, че упражненията имат имуностимулиращи ефекти при пациенти с рак; все още обаче нито едно проучване не е разгледало това при пациенти с HCC. При оцелелите от рак на гърдата редовното упражнение увеличава процента на CD4 (+) CD69 (+) клетки и увеличава синтеза на ДНК след стимулация на тези клетки [98]. Циркулиращите клетки на естествените убийци (NK) имат ключови функции в имунологичната защита срещу рак. Кратките упражнения изглеждат достатъчни за увеличаване на броя на циркулиращите NK клетки с 4-5 пъти, поне при млади здрави възрастни [99]. Експериментално, упражненията могат да предизвикат относително дълготрайни промени в NK клетките, с повишения, поддържани до 3 седмици след прекратяване на упражненията при мишки.

Освен това тези упражнени животни развиват резистентност към образуване на белодробен тумор в сравнение със заседналите контроли [100]. Съобщени са значителни разлики в пролиферацията на Т-клетки между заседнали и тренирани плъхове, носещи тумор, като последните демонстрират по-високо цитотоксично антитуморно действие на макрофагите [101].

Експерименталните модели на индуцирано и генетично индуцирано затлъстяване насърчават чернодробно възпаление с ниска степен, което води до развитието на HCCs [102]. Прогресията на HCC е обърната, когато възпалението на черния дроб е намалено чрез делеция на интерлевкин-6 (IL-6) и фактор на туморна некроза-α (TNF-α).

Физическата активност може да намали възпалителните състояния чрез намаляване на циркулиращите нива на възпалителни цитокини като нивата на лептин и IGF-1 [[95], [117]]. При плъхове, носещи тумори на млечната жлеза, както ограничаването на калориите, така и/или доброволното упражнение намаляват серумния инсулин, IGF-1 и натоварването на тумора, заедно с понижаване на регулацията на пътя на Akt и повишена активност на AMPK в тумори, както и в други тъкани като черния дроб [[80], [81]]. Упражнението намалява нивата на циркулиращ лептин, независимо от метаболитните условия [[109], [118]]. Лептинът се противопоставя на благоприятните ефекти на адипонектин и AMPK при пациенти с рак, разширявайки ролята си извън провъзпалителното сигнализиране [[118], [119]]. Експериментални проучвания установяват, че увреждането на предаването на лептинов сигнал, медиирано от активираната от Janus киназа-2 (JAK-2) и пътя на активираната от митоген протеин киназа (MAPK), се среща по-специално при плъхове, хранени с фруктоза, но не и при плъхове, хранени с глюкоза [[120 ], [121]].

Диетата и/или генетичното затлъстяване също индуцира промени в чревната микробиота, което води до повишени нива на дезоксихолевата киселина (DCA), чревен бактериален метаболит, за който е известно, че причинява увреждане на ДНК. Ентерохепаталната циркулация на DCA провокира свързания със стареенето секреторен фенотип (SASP) в чернодробните звездни клетки (HSC), които от своя страна секретират различни възпалителни и тумор-стимулиращи фактори. Йошимото и сътр. съобщава, че SASP насърчава развитието на HCC при затлъстяване при мишки [122]. Последващото блокиране на производството на DCA или намаляването на чревните бактерии ефективно предотвратява развитието на HCC при затлъстели мишки. Мишки, които нямат индуктори на SASP или са изчерпани от остаряващи HSC, също показват подобни резултати, което показва, че оста DCA-SASP в HSC играе ключова роля в развитието на HCC, свързано със затлъстяването [122].

Превантивното и терапевтично въздействие на начина на живот върху рака е забележително и неговата експлоатация трябва да бъде насърчавана допълнително. HCC е рак, тясно свързан с начина на живот. Нуждаем се от многоцентрови, проспективни проучвания върху големи кохорти пациенти с различни нива на намеса. Освен това се нуждаем от по-подробни експериментални изследвания на сигналните пътища, включени в чернодробната канцерогенеза, които могат да бъдат отрицателно или положително модифицирани от начина на живот. Прилагането на политики, благоприятстващи приемането на по-здравословен начин на живот, трябва да бъде неразделна част от нашите усилия срещу HCC.