Алис М. Спрингър

1 Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сиатъл, Вашингтон, САЩ.

Карън Фостър-Шуберт

2 Отдел по метаболизъм, ендокринология и хранене, Медицински факултет на Университета във Вашингтон и VA Puget Sound Health Care System, Сиатъл, Вашингтон, САЩ.

Грегъри Дж. Мортън

3 Център за върхови постижения по диабет и затлъстяване, Медицински департамент, Вашингтонски университет, Сиатъл, Вашингтон, САЩ.

Елън А. Шур

1 Медицински факултет на Университета във Вашингтон, Сиатъл, Вашингтон, САЩ.

4 Отдел по обща вътрешна медицина, Катедра по медицина, Университет във Вашингтон, Сиатъл, Вашингтон, САЩ.

Резюме

Обективен

Лептинът, хормон, секретиран от адипоцитите, играе решаваща роля в регулирането на енергийния баланс. Естрогенът, подобно на лептина, намалява приема на храна и затлъстяването, като същевременно увеличава енергийните разходи при животните и хората от двата пола чрез действията си в централната нервна система. Прегледахме литературата за изследвания на ефекта на екзогенно прилагания естроген върху серумните концентрации на лептин и затлъстяването при жените.

Методи

Използвайки PubMed/MEDLINE, ние потърсихме проучвания на хормонална терапия, които включват здрави жени в постменопауза. Проучванията бяха допълнително оценени, за да се определи дали лептинът и затлъстяването се наблюдават както на изходно ниво, така и през целия период на лечение от поне два месеца.

Резултати

Двадесет статии отговарят на критериите за включване. Не открихме последователен ефект на екзогенния естроген върху серумните концентрации на лептин, затлъстяването или наддаването на тегло.

Заключение

Въпреки предполагаемите данни от проучвания върху животни, настоящата литература не предоставя убедителни доказателства, че естрогенната терапия отслабва наддаването на тегло, променя нивата на циркулиращия лептин или подобрява действието на лептин при жени в менопауза.

ВЪВЕДЕНИЕ

При хората сигналните молекули и системите за обратна връзка регулират консумацията на храна и състоянията на ситост, за да гарантират, че енергийният прием съответства на енергийните разходи с течение на времето, процес, наречен енергийна хомеостаза. 1 Мозъкът регулира енергийната хомеостаза в отговор на сигнали както от мастната тъкан, така и от стомашно-чревния тракт. 2 Лептинът, пептиден хормон, играе ключова роля в този регулаторен процес. Лептинът се синтезира и секретира от бели адипоцити, основната форма на съхранена енергия в тялото. 3 Лептинът циркулира на нива, пропорционални на съдържанието на телесни мазнини, 4 след това навлиза в централната нервна система (ЦНС) през кръвно-мозъчната бариера пропорционално на нивата на циркулираща плазма. 5 Прилагането на екзогенен лептин намалява както спонтанната, така и индуцираната на гладно хиперфагия, докато хроничното периферно приложение намалява приема на храна и мастната маса. 6–8 Нарушаване на сигнализирането за лептин, като например при животни или хора с дефицит на лептин 3,9 или неговите рецептори, 10,11 причинява затлъстяване, хиперфагичен фенотип.

Подобно на лептин, лечението с естроген също намалява приема на храна и затлъстяването, като същевременно увеличава енергийните разходи при женските животни и хората. Овариектомията при женски плъхове води до рязко намаляване на естрогена и увеличаване на телесното тегло, но това наддаване на тегло е обратимо чрез естрогенна терапия (ET). Такива резултати предполагат, че причината за затлъстяването, предизвикано от овариектомия, може да е липсата на естроген. 12,13 Освен това ефектите на естрогена върху затлъстяването очевидно се медиират от действията му върху естрогенния рецептор алфа (ERα), тъй като мишките с ERα глобална делеция са със затлъстяване. 14 Мозъкът е замесен в тези ефекти, тъй като специфичното за мястото разрушаване на ERα във вентромедиалния хипоталамус също предизвиква затлъстяване. 15 В допълнение, ERα се локализира съвместно с експресията на лептинов рецептор в областите на хипоталамуса, 16 и тази ко-локализация предполага потенциален сценарий, при който двата сигнални пътя си взаимодействат, за да регулират енергийния баланс.

Както периферното, така и централното приложение на естрадиол на овариектомирани женски плъхове възстановява централната чувствителност към лептин и връща разпределението на телесните мазнини към това на жена с непокътнати яйчници. 17 Тези открития дават основание за аналогично разследване, изследващо връзката между естроген и лептин при хората. Менопаузата при човека е свързана с намаляване на серумните нива на естроген, както и с промени в енергийните разходи и телесния състав. 18 По-специално, увеличеното отлагане на интраабдоминални мазнини при жени в менопауза е ориентировъчно свързано с изчерпване на естрогена, може би причинно-следствена в ранната менопауза. 19,20 Жените в постменопауза, които получават естрадиол, не показват характерния модел на наддаване на тегло в корема, обикновено свързан с менопаузата, което предполага, че естрогенната недостатъчност може да допринесе за увеличаване на затлъстяването по време на менопаузата.

В отговор на тези констатации от проучвания върху животни и хора, ние се опитахме да идентифицираме експериментални доказателства от рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания при хора относно директен ефект на екзогенния естроген върху серумните концентрации на лептин. Прегледахме литературата, за да оценим дали приложението на естроген под формата на хормонална терапия (НТ) при жени в постменопауза е имало ефект върху серумните концентрации на лептин или измерванията на затлъстяването.

МЕТОДИ

От 20 проучвания, включени в този преглед, шест проучвания наблюдават серумни нива на лептин за шестмесечен период, а шест проучвания наблюдават серумни нива на лептин в продължение на дванадесетмесечен период. Други проучвания се състоят от един месец, два месеца, три месеца и четири месеца наблюдение и намеса. Във включените двадесет проучвания съществува един отклонение; които наблюдават отговори на НТ в продължение на 60 месеца.

За този преглед класифицирахме рандомизирани, плацебо контролирани проучвания като най-високото ниво на доказателства. Ние разглеждахме не-плацебо контролирани проучвания като по-ниско ниво на доказателства. Не разгледахме доказателства от други видове изследвания.

РЕЗУЛТАТИ

Обобщение на проучванията, класифицирани по ниво на доказателства

Прегледахме общо 20 проучвания (вж. Таблица 1). Само четирима 19,22–24 са едновременно рандомизирани и контролирани от плацебо, така че ние ги разглеждаме първо.

маса 1

Прегледани статии, изброени от най-високото до най-ниското ниво на доказателства

Автор
(Година) Дизайн
(Продължителност) Участници в проучването Естроген
Терапия Прогестин
Терапия Leptin a BMI b Резултати Заключение
Матиасън (2002)Рандомизиран, плацебо контролиран (12 месеца)Фаза 1
n = 27 E2
n = 24 плацебо

E2 група:
17,9, 20,6, 16,6

E2 група:
26.3, 26.7, 26.4

ET след 2 месеца:
18,6 (2) µg/l

Преди и след HT:

POM затлъстяване:
без Tx: 25 (32)
Tx: 30 (36)

PRM постно:
22,87 (1,17)

POM затлъстяване: 31,34 (6,67) 30,93 (5,97)

CEE + MPA: 23,5 (3,0) 24,1 (3,9)

Група 1:
11,1 (4,0), 14,2 (3,9), 15,6 (7,7), 14,1 (4,7), 12,9 (6,7), 10,3 (2,7)

Група 2:
18,8 (0,7), 20,2 (1,1), 20,1 (0,7), 21,1 (0,9), 19,3 (1,2), 18,1 (1,0)

ИТМ = индекс на телесна маса

ЦИЕ = конюгирани еднокопитни естрогени

ET = естрогенна терапия

НТ = хормонална терапия

НЕТА = норетистерон ацетат

И накрая, шест проучвания 35–40 бяха класифицирани при нашето най-ниско ниво на доказателства, тъй като нито рандомизирани участници, нито използваха плацебо. Lavoie et al. 35 изследва ефекта на НТ върху жени в постменопауза при по-млади (45-55 години) и по-възрастни (70-80 години) кохорти. Те установиха, че серумните нива на лептин се повишават повече при по-млади жени (P 36 в сравнение със затлъстели (ИТМ> 25 kg/m 2) и жени с наднормено тегло (BMI 2) в постменопауза при затлъстели и не-затлъстели жени в пременопауза. Те не откриват ефект на HT върху серумните нива на лептин и в двете групи. Въпреки че са установили по-високи изходни нива на лептин при жени със затлъстяване в пременопауза, отколкото в техните колеги в постменопауза (P 37 изследва нивата на серумния лептин шест месеца след двустранна овариектомия при жени, които са получавали естрадиол, ралоксифен или без ХТ, установявайки, че нивата на лептин се повишават при жени без HT (P 38 и Panidis 40 не откриват ефект на HT върху серумните нива на лептин

Фигура 1 категоризира всички проучвания в нашия преглед според техните констатации за ефекта на НТ върху ендогенните серумни нива на лептин, като проучванията са организирани в подгрупи според дизайна на изследването. Сред всички проучвания и всички подгрупи по-голямата част не показват ефект на HT.

терапия

Подгрупи на проучвания, характеризиращи се с ефекта на НТ върху серумните нива на лептин. Проучванията са категоризирани по ниво на доказателства, като рандомизираните плацебо контролирани проучвания са най-високото ниво, последвано от рандомизирани, неплацебо контролирани и накрая нерандомизирани, не плацебо контролирани като най-ниско ниво на доказателства. Рандомизираните, плацебо контролирани проучвания са най-малко забележими в нашия преглед. Рандомизираните без плацебо и нерандомизираните без плацебо бяха сравними по честота. Проучванията също са категоризирани от повишаването на серумните нива на лептин в зависимост от наличието на HT. Като цяло, нашите констатации показват, че HT няма ефект върху серумните нива на лептин.

Резултати от анализи на подгрупи по състояние на теглото

Обобщение на проучванията, класифицирани по находки

Изследвания, които установяват по-високи серумни нива на лептин при жени, които не са получавали ET 24,25,28,29,37,39, също така установяват, че жените, които са получавали ET, избягват промени в телесния състав, свързани с менопаузата. Жените без ЕТ показват паралелно увеличение на серумните нива на лептин заедно с телесното съдържание на мазнини (общо или процентно) или ИТМ. Повечето проучвания в тази подгрупа имат относително малки размери на извадката и кратки срокове, в които участват по-малко от 25 жени във всяка изследвана група и се удължават за максимум 6–12 месеца. Основното изключение е изследването на Kristensen et al., Което включва 267 жени и продължава пет години, което го прави най-дългото проучване в този преглед. Това проучване обаче е само частично рандомизирано и не използва плацебо.

Пет проучвания 19,27,30,32,35 съобщават за по-високи серумни нива на лептин при жени, които са получили хормонална интервенция. Тези проучвания показват постоянна тенденция към по-високи нива на лептин без промени в затлъстяването или телесното тегло. Castelo-Branco et al. 27 са изследвали 333 жени в постменопауза за една година в рандомизирано проучване без плацебо. Това проучване е най-голямото и продължително за откриване на по-високи нива на серумен лептин при жени в постменопауза, които са получавали лечение с естроген. Въпреки че наблюдава една и съща доза естроген с различни дози норетистерон, констатациите показват, че интраназалната и пероралната ЕТ дават същия резултат.

Повечето проучвания в нашия преглед не откриват ефект от приложението на естроген върху серумните нива на лептин. Проучванията, които връщат тази констатация, обикновено използват рандомизация, но не включват плацебо и имат ограничен размер на пробите. Повечето проучвания с това откритие също са с кратка продължителност, като три продължават една година, а останалите шест месеца или по-малко. Частично изключение е изследването на Mattiasson et al., 22, което използва рандомизиран, плацебо-контролиран дизайн за изследване на жени в постменопауза за една година. Докато нивата на серумния лептин остават непроменени, процентът на мастната маса намалява в групата, приемаща естрадиол. Резултатът от тях представлява отклонение от промените в телесния състав, типично свързани с менопаузата.

Обобщение на проучванията, класифицирани по продължителност на НТ

От шестте проучвания, продължили най-малко дванадесет месеца, четири 27–29,39 проучвания показват увеличение на серумния лептин в групи, които са получавали плацебо или не са получавали НТ. Две 31,40 проучвания не показват разлика в нивата на лептин.

ДИСКУСИЯ

Този преглед обхваща проучвания, които оценяват ефекта на ЕТ върху ендогенните серумни нива на лептин, наддаването на тегло и затлъстяването при жени в менопауза. Тези проучвания връщат смесени резултати, като констатациите пренасят обхвата от по-високи към по-ниски нива и изобщо не се променят. Такава вариабилност може да е резултат от разликите в изследваните проби и дизайн (напр. Време след менопаузата, доза и вид ЕТ, продължителност на проучването). Освен това качеството на доказателствата в тези проучвания е относително ниско. Повечето включват някакъв вид рандомизация на участниците в проучването, но не и плацебо. Само четири 19,22–24 от 20 проучвания са рандомизирани, контролирани проучвания с плацебо. Тази по-строга подгрупа не показва постоянен ефект на ЕТ върху нивата на лептин. Като цяло, повечето прегледани проучвания не показват ефект на ЕТ върху нивата на лептин.

Сегашното ни разбиране за функцията на лептин и връзката му с естрогена и затлъстяването предполага, че оттеглянето на естроген чрез овариектомия или менопауза трябва да доведе до по-високи нива на лептин и повече натрупване на телесни мазнини. В съответствие с това, скорошни проучвания показват, че мишките с липса на ERα имат по-висока мастна маса и че мишките и хората, които нямат ароматаза, развиват затлъстяване и хиперлипидемия. 41 Свързано проучване на Kakolewski et al. 42 установиха, че овариектомията при женски плъхове понижава серумния естроген до незначително ниво и води до 22% увеличение на телесното тегло след 10 седмици. При плъхове подобно наддаване на тегло може да се обърне чрез прилагане на естроген, което предполага причинно-следствена роля за изчерпването на естрогена при тази форма на затлъстяване. 41 Теоретично заместването на ендогенните концентрации на естроген с екзогенни естрогенни добавки следователно трябва да обърне тези промени.

Шест проучвания 24,25,28,29,37,39 на жени в постменопауза всъщност показват повишаване на серумните нива на лептин при жени без хормонална намеса, но не и при жени с ХТ. За нелекувани жени тази подгрупа от проучвания съобщава за значително увеличение на ИТМ или съдържание на телесни мазнини (общо или процент), заедно с повишаване на серумните нива на лептин, в съответствие с настоящото разбиране как нивата на лептин се повишават при затлъстяване. HT предотврати тези промени при жените, които са го получили. Трябва да се отбележи, че подгрупата от шест статии включва само едно рандомизирано, плацебо контролирано проучване, 24 заедно с едно рандомизирано, не плацебо контролирано проучване 25, продължило в продължение на пет години. Въпреки че тези избрани констатации подкрепят хипотезата, че HT предотвратява свързаните с менопаузата промени в теглото и телесния състав, тези наблюдения не са еднородни за всички проучвания и няма последователен ефект на HT за потискане на наддаването на тегло или подобряване на чувствителността към лептин.

За разлика от това, няколко проучвания съобщават за увеличаване на нивата на лептин при лекувани жени 19,27,30,32,35, независимо от промяната в мастната маса или ИТМ. Едно потенциално обяснение за тези наблюдения е развитието на лептинова резистентност, което се смята, че се дължи на нарушена сигнализация на клетъчния лептинов рецептор в ключови мозъчни области на хипоталамуса, свързани с храненето и метаболизма; 43 нарушената способност на лептина да преминава през кръвно-мозъчната бариера; или и двете. 44 Проучвания, които установяват повишен серумен лептин, но без промяна в мастната маса или ИТМ, обикновено имат малки размери на пробата. Едно такова проучване обаче включва най-голям брой участници в нашия преглед. 27 По този начин част от резултатите показват, че хормоналната намеса повишава нивата на серумния лептин, без да влияе на затлъстяването. Тези открития може да са показателни за промените в централното действие на лептина, така че повишаването на нивата на лептин е необходимо за поддържане на стабилно телесно тегло.

Ограниченията на този преглед включват, че проучванията отчитат телесното тегло и нивата на лептин, но малцина измерват затлъстяването или промените в подкожни или висцерални мастни натрупвания и резултатите биха могли да се различават, ако тези крайни точки бяха оценени. Освен това продължителността на повечето проучвания е била по-малка от 12 месеца, което може би е недостатъчен срок за наблюдение на значителни промени в енергийния баланс. За отбелязване е, че нито едно от 6-те проучвания с продължителност поне 1 година не демонстрира повишаване на нивата на лептин в групи, лекувани с НТ, въпреки че нивата на лептин се повишават при нелекувани жени в 4 от проучванията. И накрая, някои проучвания описват констатации относно селективните естрогенни рецепторни агенти 26,28,33,37,38,40, чиито ефекти върху нивата на серумния лептин и телесното тегло са слабо разбрани.

Доказано е, че HT предпазва от колоректален рак 45 и загуба на костна тъкан. За съжаление, продължителната употреба на комбинирана НТ по време на менопаузата е свързана с по-висок риск от рак на гърдата 47 и тромбоемболични събития. 48 В резултат на това настоящите препоръки за естроген или естроген плюс прогестерон за облекчаване или предотвратяване на симптомите в постменопауза са само за кратко.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Въпреки доказателствата от проучвания с гризачи, не открихме ясни доказателства за какъвто и да е ефект от хормоналната намеса върху нивата на серумния лептин в клинични проучвания при хора. Клиницистите трябва да са наясно, че пациентите могат да получават подвеждаща информация от популярни медии или уеб сайтове, които все още цитират изолирани констатации или апелират към проучвания върху животни, за да насърчат полезните ефекти на естрогена. Като цяло, като се имат предвид противоречивите ефекти на екзогенния естроген за промяна на лептина или отслабване на наддаването на тегло след менопауза, трябва да се имат предвид всички потенциални ползи във връзка със сърдечно-съдовия и неопластичния риск, свързан с продължителния HT.

Благодарности

Оценяваме техническата помощ, която Бъки Харис и Сюзън Мелхорн предоставиха за този ръкопис.

Източници на финансова подкрепа: няма

Получено финансиране: Времето на д-р Schur беше подкрепено от NIH> DK083502 и пилотен и осъществим награден център за изследване на диабета и ендокринологията (P30DK017047).

Бележки под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси или финансово разкриване.