Манфред Дж Мюлер

1 Институт по човешко хранене и наука за храните, Университет Кристиан-Албрехт, Düsterbrooker Weg 15-17, 24221 Кил, Германия

която

Аня Боси-Вестфал

1 Институт по човешко хранене и наука за храните, Университет Кристиан-Албрехт, Düsterbrooker Weg 15-17, 24221 Кил, Германия

Стивън Б Хеймсфийлд

2 Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, LA 70808, САЩ

Резюме

Въведение и контекст

Изглежда, че много хора имат постоянно телесно тегло през целия възрастен живот. Проучванията за намеса обаче показват, че зададената точка при хората е „разхлабена“ (например, включваща горни и долни граници), отколкото строго контролирана [3]. В класическото проучване за гладуване в Минесота [4] субектите губят 66% от първоначалната си мастна маса в отговор на 24-седмично полугладуване (т.е. при 50% намален енергиен прием), но повторното хранене ad libitum води до възстановяване на мастна маса, достигаща 145% от стойностите преди глад (т.е. имаше превишаване на мастната маса, известно като феномен на наваксване на мазнините) [5]. По този начин, колебанията в телесното тегло, които са резултат от недохранване и прехранване, изискват значителна промяна в хипотетичната зададена точка, поне след гладуване, повторно хранене и преяждане. Следователно алтернативните модели на регулиране на телесното тегло (а) включват множество стационарни състояния на телесното тегло, така наречените „точки на утаяване“, без контрол на обратната връзка на приема на енергия [1] или (б) разпространяват асиметрична или прагова система за контрол, която реагира на отрицателни само енергиен баланс [2].

Допълнителна симулация на експериментални данни за глад в Минесота предполага, че след повторно хранене може да отнеме повече от година, докато мастната маса намалее до 5% от първоначалната стойност [6,7]. Тези данни сочат към преходна загуба на контрол на апетита (и по този начин регулиране на телесното тегло) през първите месеци на повторно и прехранване. Връщането към начин на живот преди глад (и вероятно здравословен) може да отнеме по-дълги периоди от време, тъй като тялото възстановява или възстановява своята система за регулиране на телесното тегло. Това откритие може да доведе до по-общата хипотеза, че биологията на регулирането на телесното тегло е замаскирана от хиперфагия (и вероятно западен начин на живот).

Контролът на енергийния прием е сложна тема и този контрол е нещо, което много хора с наднормено тегло губят в дългосрочен план. Това се отразява в почти всички преживявания при загуба на тегло при пациенти със затлъстяване, които обикновено губят спазването на диетата си с времето [8]. Очевидно е, че при намалено телесно тегло е трудно да се установи (или трудно да се защити) нов набор или точка на установяване. Изчислено е, че при пациенти със затлъстяване с намалено тегло, поддържането на загубеното телесно тегло би било постигнато, ако енергийният прием в продължение на 2 години беше със 170 kcal/ден (0.7 MJ/ден) по-нисък, отколкото преди диета [7]. Неуспехът да се запазят тези малки промени в диетата и по този начин да се запази намалено тегло може да се приеме като доказателство за неточността или дори неефективността на нашата система за контрол на теглото за защита на „новата“ точка на уреждане. Като алтернатива, програмираното възстановяване на телесното тегло може също да се приеме като доказателство за висок зададен момент, който изглежда добре защитен при повечето пациенти със затлъстяване.

Данните от рандомизирани контролирани фармакологични изпитвания за отслабване поставят под въпрос съществуването на система за контрол на телесното тегло. В сравнение само с диетичните ограничения, блокерът на канабоид-1 рецептора причинява значителна загуба на тегло в продължение на 2 години (-6,3 kg спрямо -1,6 kg в сравнение с теглото преди проучването) [9]. Въпреки това, пациентите, които са преминали от лекарството към диетичната група през втората година от протокола, са възстановили теглото си и са достигнали почти идентични загуби на тегло след втората година (-2,7 kg спрямо -2,9 kg само чрез диета в сравнение с теглото преди проучването) [9]. Тези данни могат да се приемат като доказателство за различни точки на уреждане. Алтернативно, промените в теглото просто са последвали приема на енергия (които са били по-ниски по време на лечението с наркотици, отколкото по време на диета само) и крайните телесни тегла след това отразяват нов и нулев енергиен баланс.

Има редица доказателства, които предполагат, че традиционната теория на зададените точки изглежда прекалено опростена. Настоящата статия има за цел да разгледа следните въпроси:

Има ли доказателства за зададена точка в телесните компоненти (а не в телесното тегло)?

Има ли „набор“ в енергийния баланс и метаболизма на макронутриентите?

Дали лептинът е регулаторен сигнал за телесно тегло и какви са доказателствата за асиметричен контрол на телесното тегло?

Замазва ли западен начин на живот биологичното регулиране на телесното тегло?

Последни аванси

Последните постижения възникнаха в областта на подробните изследвания на телесния състав и от последните открития относно генетичния, епигенетичния и ендокринния контрол на телесното тегло (т.е. лептинът като част от системата за регулиране на телесното тегло). За да се представят тези данни в перспектива, новите резултати трябва да бъдат обсъдени в контекста на някои по-стари резултати от интегративната физиология, които често се пренебрегват в съвременните изследвания за генетичен контрол на телесното тегло.

Понастоящем се смята, че приносът на генните варианти за регулирането на телесното тегло е малък и повечето резултати за асоцииране в целия геном са за маркери, които не са в известни гени [10]. В допълнение, метаболитното програмиране и епигенетичните влияния допринасят за регулирането на телесното тегло. Произходът на развитието на хипотезата за здравето и заболяванията (т.е. хипотезата за фетално програмиране) предполага, че прекомерното и недохранване на майките влияе на вътреутробната среда, като по този начин предизвиква адаптационни реакции на плода, благоприятстващи дългосрочни и постоянни промени в хипоталамусните вериги на регулаторните центрове за апетит, след -натално прехранване и повишаване на наднорменото тегло при потомството [10]. Геномният импринтинг (включително метилиране на ДНК и модификация на хистон) води до по-късно несъответствие между метаболитните реакции, очаквани от програмата, и околната среда. Тази идея се подкрепя от скорошно проучване, което установява, че при сравняване на потомството на затлъстели майки с тези на затлъстели майки, отслабнали след операция на билиопанкреатичен байпас, разпространението на потомството с наднормено тегло е намалено с 52% след байпас на байпас на майката [11]. Тези данни сочат ролята на епигенетичните фактори в регулирането на телесното тегло.

Основен неотдавнашен напредък е изчислителното моделиране на промени в теглото въз основа на метаболитните потоци и техния биологичен контрол. Това ще добави към бъдещи стратегии за фармакологично и нефармакологично лечение на клинични проблеми с наднормено или поднормено тегло. Днес изглежда вероятно фенотипът (т.е. индексът на телесна маса със затлъстяване [> 30]), повлиян от зададени или установени точки, да е продукт на генетични ефекти (ДНК), епигенетични ефекти (наследствени признаци, които не включват промени в ДНК) и околната среда.

Има ли доказателства за определена точка в телесните компоненти, а не за телесно тегло?

Телесното тегло е разнородно, тъй като включва много различни органи и тъкани. В модел с две отделения телесното тегло е сумата от телесната мастна маса и чистата или обезмаслена маса. Чистата маса се състои от кост, извънклетъчна вода и телесна клетъчна маса; телесната клетъчна маса включва вътреклетъчна вода, гликоген и протеин. Анатомично чистата тъкан включва редица отделни органи или компоненти като скелетни мускули, черен дроб, мозък, сърце и бъбреци. При 70-килограмов мъж тези компоненти съставляват съответно 40%, 2,6%, 2,0%, 0,5% и 0,4% от телесното тегло [12]. Някои тегла на компонентите са взаимосвързани (например, има положителна връзка между мускулната маса и костната маса), но за други компоненти (включително костите и мозъка), теглото им не е свързано помежду си [13]. Тази липса на асоциация аргументира общата регулация на масата на отделните органи и тъкани и следователно на общото телесно тегло. Вместо това изглежда по-вероятно отделните органи и тъканната маса да се регулират по различен начин.

Има ли „набор“ в енергийния баланс и метаболизма на макронутриентите?

Лептинът е сигнал за обратна връзка за регулиране на телесното тегло? Какви са доказателствата за асиметричен контрол?

През последните 15-20 години напредъкът в нашето разбиране на невробиологията на апетита и ситостта доведе до характеризирането на завладяващи мрежи от хормони, пептиди и моноамини като част от системата за контрол на апетита. Въпреки това, ендогенният контрол на приема на енергия все още не е напълно характеризиран и външните фактори (т.е. средата за насърчаване на затлъстяването) могат да отменят ендогенния контрол. Понастоящем е неизвестно как биологичните фактори (напр. Хормони) се комбинират с външни фактори (напр. Снабдяване с храна) за контрол на приема на храна. В допълнение, въздействието на метаболитната адаптация върху приема на енергия и макроелементи остава да се характеризира.

Повечето от последните изследвания за регулиране на телесното тегло се основават на идеята, че мозъчните центрове, включително тези, разположени в хипоталамуса, получават периферни сигнали, отразяващи запасите от енергия и мазнини. Ранните проучвания на парабиозата дават първите силни доказателства, че на генетично затлъстелите мишки липсва секреторен сигнал от мастната тъкан, който потиска приема на храна [34]. Един от важните хомеостатични сигнали за регулиране на телесното тегло (или мастната маса) е прототипът адипокин лептин [35,36]. Лептинът се получава от мастните клетки пропорционално на мастната маса и една от задачите на лептина е да изпраща сигнали относно нивата на мастна маса (или промени в мастната маса) към хипоталамуса, което от своя страна регулира както намаляване на енергийния прием, така и увеличаване в енергийните разходи. Това е пример за пропорционален контрол на обратната връзка, тъй като приемът на храна и енергийните разходи се коригират пропорционално на разликата между плазмената концентрация на лептин и зададената му стойност [1]. Настоящите доказателства обаче сочат, че лептинът не предпазва основно тялото срещу увеличаване на мастната маса, а вместо това защитава тялото срещу загуба на мазнини, като по този начин действа само в случаи на отрицателен енергиен баланс (т.е. има асиметричен или прагов отговор на лептина при само ниски концентрации) [2,37,38].

Ниските нива на лептин, показващи липсата на храна и изчерпаните мастни запаси, са сигнал за предизвикване на адаптивни биологични действия, водещи до увеличаване на енергийния прием (което не може или не се случва в случай на недостиг на храна или хранителни разстройства) и за намаляване на енергийните разходи [39,40]. Например, корелационната линия, демонстрираща връзката между лептин и REE, коригирана за маса без мазнини, е стръмна при ниски нива на лептин и плоска при нормални нива на лептин, което предполага, че ефектът на лептина върху REE се различава при различни концентрации на лептин с термична ефект само при ниски концентрации [40]. Този пример подчертава, че контролът върху отделната маса на телесните компоненти (напр. Мазнини) зависи от енергийния баланс и може да бъде ефективен само в отговор на отрицателния енергиен баланс и гладуването. Асиметричната система за контрол е в унисон с опита, че е по-лесно да напълнеете, отколкото да отслабнете. Докато последният е строго контролиран, първият изглежда не е напълно компенсиран. Тази идея също така поставя под съмнение хипотезата, че лептиновата резистентност, както се предполага от високите плазмени нива на лептин, причинява затлъстяване.

Замазва ли западен начин на живот биологичното регулиране на телесното тегло?

Последици за клиничната практика

По отношение на клиничната практика трябва да се преразгледат диетичните подходи както за отслабване, така и за напълняване. При пациенти с поднормено тегло наддаването се поддържа от биологични механизми, които могат да бъдат потиснати отчасти чрез агресивна хипералиментация. За разлика от това, за да се преодолее предизвиканата от загуба на тегло контрарегулация при наднорменото тегло, трябва да се вземат предвид биологичните сигнали (т.е. свързаното със загуба на тегло намаление на плазмените нива на лептин и Т3 [трийодтиронин]). Данните сочат, че заместването на лептин може да помогне за възстановяване на биологичния контрол. В допълнение, моделирането на промени в теглото (напр. При пациенти с кахектичен рак) [49], основано на биологичен контрол на телесното тегло, предоставя нови концепции във фармакологичното и нефармакологично лечение на поднорменото тегло.

„Задайте точка и точки за установяване“ вместо „задайте точка спрямо точка за установяване“

Благодарности

Нашите собствени данни бяха подкрепени от „Компетентна мрежа за затлъстяването“, финансирана от Федералното министерство на образованието и научните изследвания (FKZ: 01GI0821) и Deutsche Forschungsgemeinschaft (Германска изследователска фондация) (DFG Mü 714/8-3 и DFG Bo3296/1- 1).