Kathryn E. Wellen и Gökhan S. Hotamisligil

Катедра по генетика и сложни болести, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

мастната

Адресна кореспонденция на: Gökhan S. Hotamisligil, Department of Genetics and Complex Diseases, Harvard School of Public Health, 665 Huntington Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA. Телефон: (617) 432-1950; Факс: (617) 432-1941; Имейл: [email protected].

Катедра по генетика и сложни болести, Харвардско училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс, САЩ

Адресна кореспонденция на: Gökhan S. Hotamisligil, Department of Genetics and Complex Diseases, Harvard School of Public Health, 665 Huntington Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA. Телефон: (617) 432-1950; Факс: (617) 432-1941; Имейл: [email protected].

Намерете статии от Hotamisligil, G. в: JCI | PubMed | Google Scholar

Публикувано на 15 декември 2003 г. - Повече информация

Свързана статия:

Хроничното възпаление на мазнините играе решаваща роля за развитието на свързана със затлъстяването инсулинова резистентност

Хроничното възпаление на мазнините играе решаваща роля за развитието на свързана със затлъстяването инсулинова резистентност

Резюме
Автори

Haiyan Xu, Glenn T. Barnes, Qing Yang, Guo Tan, Daseng Yang, Chieh J. Chou, Jason Sole, Andrew Nichols, Jeffrey S. Ross, Louis A. Tartaglia, Hong Chen

Затлъстяването е свързано със състояние на хронично, нискостепенно възпаление. Два ръкописа в този брой на JCI (вж. Свързаните статии, започващи на страници 1796 и 1821) сега съобщават, че затлъстелата мастна тъкан се характеризира с инфилтрация на макрофаги и че тези макрофаги са важен източник на възпаление в тази тъкан. Тези проучвания бързо разглеждат новите модели, за да включат основна роля на макрофагите в молекулярните промени, които се случват в мастната тъкан при затлъстяване.

Затлъстяването и свързаните с него метаболитни патологии са най-честите и вредни метаболитни заболявания, засягащи над 50% от възрастното население. Тези състояния са свързани с хроничен възпалителен отговор, характеризиращ се с необичайно производство на цитокини, повишено количество реагенти в остра фаза и активиране на възпалителни сигнални пътища (1). Тази асоциация не е без значение, поне в експериментални модели и е причинно свързана или със самото затлъстяване, или с тясно свързани заболявания като инсулинова резистентност, диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания.

Много интересна характеристика на възпалителния отговор, който се появява в присъствието на затлъстяване, е, че той се задейства и пребивава предимно в мастната тъкан, въпреки че по време на заболяването могат да участват и други метаболитно важни места (2) . Временните и пространствени свойства на възпалителния отговор в контекста на затлъстяването и неговите усложнения, целевите клетки, които са критични при метаболитната дисрегулация и основните молекулярни механизми остават като без отговор, но критични въпроси.

Много от нас в областта на изследванията са изследвали мастната тъкан и адипоцитите в търсене на механизмите, лежащи в основата на затлъстяването и свързаните с тях заболявания. Тази група от заболявания, включително диабет тип 2 и атеросклероза (наред с други), има аномалии както на метаболитните, така и на възпалителните пътища. Докато ролята на адипоцитите в метаболитните пътища е ясна, малко се разбира за тяхната роля при възпалението. След внимателно изследване е показано, че адипоцитите и разнообразните видове имунни клетки като Т-клетки и макрофаги имат сходни роли в пътища като активиране на комплемента и възпалително производство на цитокини (3, 4). Тук акцентът ще бъде върху поразителното припокриване между биологията на адипоцитите и тази на макрофагите.

Адипоцитните предшественици имат мощен фагоцитен капацитет и могат да бъдат трансформирани в макрофагоподобни клетки в отговор на подходящи стимули (5). Много гени, които са критични за адипоцитите, включително тези, кодиращи транскрипционни фактори, цитокини, възпалителни молекули, транспортьори на мастни киселини и рецептори за изчистване, също се експресират в макрофаги и имат важна роля в биологията на макрофагите (6, 7). Всъщност поне според нас е предизвикателство да се намерят изключения от това функционално и молекулярно припокриване между мастните клетки и макрофагите.

По-ранни експерименти за профилиране на транскрипция, проведени в мастна тъкан от модели на слаби и затлъстели животни (8) или след третиране на затлъстели животни с членове на антидиабетните средства от класа на тиазолидиндион (9), сочат към поразително регулиране на голям репертоар на възпалителните гени мастна тъкан. Две статии в този брой на JCI илюстрират, че инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан при затлъстяване може да бъде неразделна част от тези възпалителни промени (10, 11). И двете проучвания са произлезли главно от широкомащабен анализ на генната експресия. Xu и колеги директно сравняват генната експресия в множество тъкани между пет модели затлъстели мишки и техните слаби контроли (10). Weisberg et al. избра да профилира генната експресия в бялата мастна тъкан на мишки с различна степен на затлъстяване, за да идентифицира корелацията между генната експресия и степента на затлъстяване (11). В подкрепа на по-ранни проучвания и двата подхода показват, че най-големият клас гени, значително регулирани при затлъстяване, се състои от макрофаги и възпалителни гени в бялата мастна тъкан.

Проучванията през последното десетилетие не оставиха малко съмнение, че възпалителните пътища са критични в механизмите, залегнали в основата на инсулиновата резистентност и диабет тип 2, поне в експериментални модели (2, 12 - 14). Започнаха да се натрупват доказателства, че това е така и при хората. Критичните въпроси включват механизмите, чрез които възпалителният отговор се задейства и поддържа при затлъстяване и как това води до влошена метаболитна хомеостаза като цяло и по-специално метаболизма на глюкозата. По отношение на последния въпрос е постигнат значителен напредък в молекулярната характеристика на механизмите за кръстосано говорене между сигнализацията на инсулиновия рецептор и възпалителните пътища, което дава представа за развитието на инсулинова резистентност и диабет тип 2 (2, 12). Въпреки това, сигналите и механизмите, които предизвикват възпалителния отговор, не са добре разбрани. Резултатите от Xu et al. (10) и Weisberg et al. (11) стимулират разглеждането на нови модели, които отчитат инфилтрацията на макрофаги в мастната тъкан и взаимодействията между адипоцитите и макрофагите (Фигура 1).

Какво привлича макрофагите в мастната тъкан, за разлика от други места, при затлъстяване? Изхожда ли първоначалният възпалителен отговор от адипоцита и се разпространява ли по-нататък с набирането на макрофаги, или макрофагите първо инфилтрират мастната тъкан и сами инициират възпалителния отговор? Може би най-вероятната възможност е, че възпалителната реакция и нейните последици са кумулативните резултати от взаимодействията между адипоцитите и макрофагите в контекста и при архитектурните ограничения на мастната тъкан (Фигура 1). Възможно ли е да участват и други клетъчни типове, като например преадипоцити или ендотелни клетки? Могат ли значителните промени в скоростта на оборота на други биоактивни и опасни товари, освободени от мастните клетки, да изложат обширната васкулатура в мастната тъкан на среда на окислително или друго увреждане, на което макрофагите реагират? Този сценарий може да е синоним на ендотелно увреждане и набиране на макрофаги, които се случват по време на атеросклероза, с изключение на това, че в този случай това може да наруши действието на инсулина.

Друг ключов въпрос е каква част от тези възпалителни гени са причинно свързани с конкретни метаболитни резултати. В това отношение може да е от съществено значение да се дисектират генните клъстери, участващи в модели, при които е известно, че манипулацията на възпалителните пътища е свързана с ясен метаболитен резултат. Например, изследването на приноса на TNF-α, адипонектин, JNK и инхибитор на NF-kB киназа β (IKKβ) (2, 12, 13, 15) за възпаление на мастната тъкан при мишки с нулеви мутации в тези гени може да даде прозрения в аспектите на възпалителния отговор, които са от значение за инсулиновото действие. Тези или подобни проучвания могат също да бъдат насочени към справяне с потенциалното участие на възпалението при други патологии, свързани със затлъстяването. Докато се отговаря на тези и много други въпроси, е вероятно да се появи богат набор от механистични и терапевтични разработки от проучвания на възпалителните пътища, активни при затлъстяване и свързаните с тях разстройства.

Може да се помисли за няколко еволюционни перспективи по отношение на интимната връзка между имунните и метаболитните реакции. Първо, функционалните структури, които контролират ключови метаболитни и имунни функции, са се развили от общите предци. Най-добрият пример за това е Дрозофила мастно тяло, което съдържа хомолози на черния дроб на бозайниците, хемопоетичната система и други имунни компоненти. Наскоро беше показано, че този сайт съответства и на мастната тъкан на бозайници (16). Тъй като тези специализирани клетки се диференцират в отделни функционални единици или органи, те носят със себе си своето наследствено наследство. Следователно е възможно да се представи сценарий, при който общите пътища регулират както метаболитните, така и имунните функции чрез използването на общи ключови регулаторни молекули.

Второ, такава тясно свързана конфигурация и координирана регулация на метаболитните и имунните отговори вероятно ще бъде изгодна, тъй като организмът трябва да организира и преразпредели своите метаболитни ресурси по време на изграждането на имунен или възпалителен отговор. В действителност, най-примитивните отговори интегрират пътищата, чувствителни към патогени и хранителни вещества, така че хранителните вещества могат да предизвикат имунни отговори и патогените да регулират метаболитните реакции. За съжаление, уловеният в този кръстосан огън е съвременният човек. Самите метаболитни адаптации, с които успяхме да оцелеем като вид, към който сега се опасяваме да ни победят, когато отговаряме на стреса и се отдаваме на продуктите на културната и индустриална глобализация.

Вижте свързаните статии, започващи на страници 1796 и 1821.

Конфликт на интереси: Авторите декларират, че не съществува конфликт на интереси.