Хенинг Вакерхаге

1 Училище по медицински науки, Университет в Абърдийн, Великобритания

упражненията

Майкъл Джени Рени

2 Училище за биомедицински науки, Университет в Нотингам, Медицински факултет, Обща болница в Дерби Сити, Великобритания

Резюме

Въведение

Гореспоменатата оценка на висока наследственост за чиста телесна маса прикрива факта, че тренировките за съпротива могат значително да увеличат човешката мускулна маса, особено в комбинация с хранителни или фармакологични интервенции. Обучението за устойчивост стимулира синтеза на мускулни протеини (MPS) и насърчава хипертрофията на фибрите, както ще бъде обсъдено по-късно в този преглед. В заключение, наследствеността вероятно определя потенциала на размера на мускула, като задава числа на влакната. Дразнителите от околната среда регулират главно размера на мускулните влакна.

Каква е връзката между размера на мускулите и метаболизма на протеините? Размерът на мускулите, синтеза и разграждането на протеините са тясно свързани, тъй като протеинът е основният компонент на мускулите. Най-разпространените мускулни протеини са миозин, актин и колаген, които заедно представляват около 85% от свързаната с протеините аминокиселина. Протеиновият метаболизъм може да бъде изследван с помощта на изотопно маркирани маркери, техника, въведена от Рудолф Шьонхаймер в САЩ през 30-те години. В резултат на работата на Шьонхаймер концепцията за разделение между екзогенен, диетичен и ендогенен метаболизъм е заменена с тази на „динамичното състояние на метаболизма“. Според тази концепция аминокиселините в метаболитния пул непрекъснато се поемат от тъканите за синтез на протеини и се освобождават поради разграждането на протеините. Използването на стабилни (т.е. нерадиоактивни) изотопи позволи на изследователите да използват безопасно маркирани маркери за изследване на човешкия белтъчен обмен (Rennie, 1999). Способността за измерване на протеиновия синтез при хора е важна, тъй като обменът на човешки мускулни протеини е значително по-бавен, отколкото при гризачите, и не е чувствителен към инсулин в същата степен. Скоростта на фракционен синтез за смесени мускули при 4-дневни гладуващи плъхове е ∼4% на ден (Bates et al. 1983), но само ∼1% на ден в изгладнели човешки мускули (Cuthbertson et al. 2005).

Възможността да използваме проследяващи изследвания за измерване на промените в белтъчния обмен в човешките тъкани ни позволява да предоставим обяснения за промените в тъканната маса, наблюдавани за по-дълги периоди. Познаването на скоростта на синтез и разграждане на протеини веднага повдига нови въпроси относно контрола на самия синтез и разграждане. Такива въпроси могат да бъдат адресирани чрез измерване на активирането на пътищата за предаване на сигнала. По-добрите техники за получаване на проби или измерване на атерио-венозни разлики между тъканите и по-чувствителни и прецизни масспектрометрични анализи са позволили да се постигне много напредък, особено през последните 20 години. Въпросите, които искаме да проучим в този преглед, включват:

Какви са ефектите от храненето и упражненията върху обмяната на мускулни, сухожилни и костни протеини?

Какви механизми посредничат в отговора?

Какво причинява саркопения, нормалната загуба на мускулна маса и сила по време на стареенето?

Мускули и хранене

Мускули и упражнения

Хормонални влияния върху мускулите

Упражнението увеличава мускулния растеж главно чрез локални механизми: тренирането на мускул ще стимулира растежа на този мускул, но няма да има или има само малки ефекти върху растежа на други мускули. Това предполага, че системните фактори не са от съществено значение за реакцията на мускулния растеж при упражнения. Някои хормони допълнително увеличават MPS и двата най-очевидни кандидата като хуморални модулатори на мускулната маса са хормонът на растежа и тестостеронът. Прилагането на растежен хормон при деца значително увеличава нарастването на чистата телесна маса (Gregory et al. 1991), вероятно чрез индуциране на производството на IGF-1 в черния дроб и мускулите (Butler & Le Roith, 2001). Въпреки това, при възрастни растежният хормон изглежда няма стимулиращ ефект върху MPS (Rennie, 2003), въпреки че клиничното състояние на пациенти с акромегалия предполага, че може да има изразени стимулиращи ефекти, дори в зряла възраст, върху растежа на съединителната тъкан, вероятно включващ колаген в мускулите, сухожилие и кост. Тестостеронът има драматичен ефект върху размера на скелетните мускулни влакна и върху общата мускулна маса (Forbes, 1985), а анаболните стероиди са били злоупотребявани от спортистите за този ефект.

Механизми за предаване на сигнали, които медиират реакцията на MPS към хранителни вещества и упражнения

Синтезът и растежът на протеини се регулират от протеини за предаване на сигнали, чиито хомолози често могат да бъдат намерени в дрожди, мухи, риби, гризачи и хора, което предполага висока степен на еволюционно съхранение. Основният механизъм на предаване на сигнала е фосфорилирането или дефосфорилирането на протеините. В момента се изчислява, че около една трета от всички протеини съдържат ковалентно свързан фосфат (Cohen, 2002) и в човешкия геном са идентифицирани гени за 518 протеинкинази (Manning et al. 2002). Броят на протеиновите фосфатази вероятно също се състои в техните стотици. Тези факти демонстрират сложността на мрежата за предаване на сигнали, която управлява съдбата на клетките в човешкото тяло.

Синтезът на протеин зависи от транскрипцията на ДНК в иРНК и от транслацията на тази иРНК в протеин. Храненето, упражненията и хормоните влияят както на транскрипцията, така и на транслацията в мускулите. Експериментите с ДНК микрочипове показват, че инсулинът (Rome et al. 2003), издръжливостта (Mahoney et al. 2005) и упражненията за резистентност (Zambon et al. 2003) променят концентрациите на стотици различни иРНК в човешките мускули в рамките на часове. Тук е невъзможно да се преразгледат механизмите на транскрипционната регулация, тъй като транскрипцията на ∼25 000 гена в човешкия геном зависи от множество регулаторни механизми. Втората стъпка е транслацията, която е действителният протеинов синтез. Той включва (1) иницииране на транслация, (2) удължаване на пептидната верига и (3) прекратяване. По време на инициирането рибозомният комплекс се сглобява от 60S и 40S рибозомни субединици, около 80 рибозомни протеини, тРНК, инициатор tRNA и еукариотни фактори за иницииране (eIFs). Удължаването включва синтез на пептидни връзки между аминокиселини; контролира се от еукариотни фактори на удължаване (eEFs). Транслацията на иРНК в пептид се прекратява, след като рибозомата достигне стоп кодона на иРНК.

Положителен регулатор на транслацията и мускулния размер е IGF-1. IGF-1 е открит като растежен фактор, който медиира ефекта на растежния хормон. Системният IGF-1 се секретира от черния дроб в кръвта и действа като стимулиращ растежа втори пратеник за растежен хормон (Butler & Le Roith, 2001). Впоследствие беше показано, че специфични варианти на снаждане на IGF-1 са произведени от мускулите. Вариант на снаждане, реагиращ на разтягане, наречен механо-растежен фактор (MGF) е открит в заешки мускули (Yang et al. 1996). Понастоящем отговорът на IGF-1 варианти за снаждане на упражнения за съпротива в човешки мускули е неясен. Упражнението за съпротива увеличава MGF, но не иРНК на IGF-1Ea значително 2,5 часа след тренировка в млад, но не стар мускул (Hameed et al. 2003). Други са установили, че иРНК на IGF-1 варианти на снаждане остава непроменена или намалява след упражнение на съпротивление (Psilander et al. 2003).

Доказано е, че IGF-1 активира транслацията и MPS чрез протеин киназа B (PKB) -туберин (TSC2)-бозайник-мишена на рапамицин (mTOR) каскадна трансдукция на сигнала (Bodine et al. 2001; Rommel et al. 2001). Не сме в състояние да прегледаме цялата каскада тук, но ще се съсредоточим върху основните сигнални протеини по този път. Повишаването на активността на IGF-1 целевата ПКБ в мускула чрез трансгенни методи причинява хипертрофия в мускулите на гризачи (Pallafacchina et al. 2002; Lai et al. 2004). PKB действа чрез фосфорилиране на TSC2 в местата за фосфорилиране (Inoki et al. 2002), които се различават от местата на фосфорилиране на AMP-активираната киназа (AMPK) (Inoki et al. 2003). PKB фосфорилирането на TSC2 ще доведе до активиране на mTOR и ще увеличи синтеза на протеин. За разлика от това, фосфорилирането на TSC2 от AMPK в резултат на висок [AMP] (поради упражнения, хипоксия или изчерпване на хранителни вещества) ще инхибира mTOR и синтеза на протеини (Inoki et al. 2003). Това може да обясни защо IGF-1 стимулира синтеза на протеини, докато острите упражнения (които активират AMPK) инхибират протеиновия синтез (Rennie et al. 1981; Bylund-Fellenius et al. 1984). Също така, селективното активиране на AMPK чрез интервенции, подобни на тренировки за издръжливост и активиране на PKB-TSC2-mTOR сигнализиране чрез тренировъчни интервенции, подобни на тренировки, може да обясни специфичните адаптации към тези видове упражнения в мускулите на гризачи (Atherton et al. 2005). Необходими са повече изследвания, за да се провери дали тази хипотеза се отнася за човешки мускули.

mTOR, неговите мишени надолу по веригата и транслацията също се активират от аминокиселини чрез механизми, които не включват ПКБ (Proud, 2002). Понастоящем механизмът за откриване на аминокиселини е неизвестен, но се постига напредък към неговата идентификация. Ще бъде интересно да се види дали аминокиселинният сензор е вътреклетъчен или извънклетъчен, както беше предложено в скорошно проучване, включващо хора (Bohe et al. 2003). mTOR регулира скоростта на транслация главно чрез eIFs, но също така чрез eEFs и други сигнални протеини. Тук се фокусираме върху p70 S6 киназа (p70 S6k), важна цел на mTOR. Нокаутът на p70 S6k в мускулните клетки води до атрофия, потвърждавайки, че p70 S6k е регулатор на мускулния размер (Ohanna et al. 2005). Упражненията с висока устойчивост при плъхове увеличават фосфорилирането на p70 S6k в продължение на няколко часа след тренировка и стимулират бърза мускулна хипертрофия при повторение (Baar & Esser, 1999). p70 S6k и протеиновият синтез все още се активират 24 часа след упражнение на резистентност при плъхове (Hernandez et al. 2000). Дългосрочното активиране на p70 S6k корелира добре с дългосрочното нарастване на MPS след интензивно упражнение, което може да продължи до 72 часа (Miller et al. 2005). Необходими са повече изследвания, за да се види дали активирането на p70 S6k е причината за дългосрочното увеличение на MPS след интензивни упражнения.

Оборотът на колагена в мускулно-скелетните тъкани

Синтез на костен колаген

Почти нищо не се знае за обмяната на костен колаген при хората. Използването на индиректни маркери като проколагенови пептиди (които се използват като маркери на синтеза на колаген) и продукти на разграждане на колаген като N- и С-крайни телопептиди и пиридинолоните е неспецифично, временно нечувствително и неточно. Наскоро разработихме методи за директно измерване на синтеза на колаген и ги приложихме с нови резултати при изследването на човешката кост. Ние показахме, че синтеза на човешки костен колаген е толкова бърз, колкото и смесеният мускулен белтък (Babraj et al. 2005b). Синтезът на човешки костен колаген е забележително хранително реагиращ, показвайки почти удвояване в резултат на храненето. Това има важни последици, не само защото тъканите, които показват високи нива на белтъчен оборот, са склонни да бъдат относително пластични и адаптивни, но и поради възможността за тестване на нови терапевтични подходи за намаляване на загубата на кост. Оборотът на костния колаген очевидно се регулира по различен начин от този в мускулите и сухожилията по отношение на храненето, но е мъчително да се мисли, че той е повлиян от физическата активност като мускула и сухожилията. Отговорът на това очаква допълнителни изследвания.

Промени в MPS по време на саркопения

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от UK MRC, BBSRC, Wellcome Trust, Университета в Дънди, Diabetes UK и Главния учен кабинет на шотландския изпълнителен директор.