Ограничението на калориите (CR) или ограничението на калориите досега е интервенцията против стареене, която с настоящите ни познания има най-голям потенциал да забави стареенето на човека. В това есе преглеждам данните, подкрепящи тази хипотеза, и случая с CR като потенциална терапия против стареене, както и доказателства срещу нея. Също така накратко обсъждам най-популярните продукти, които се опитват да имитират полезните ефекти на CR, по-специално ресвератрола.

Ключови думи: стареене, диета против стареене, диетични ограничения, вечна младост, старост, подмладяване

Единственият известен метод, който може да успее да забави процеса на стареене на човека, както е дефиниран в senescence.info е CR. CR, както подсказва името, се състои в намаляване на приема на калории, като същевременно се поддържа нормална диета по отношение на други хранителни вещества като витамини и минерали. Съществуват различни изпълнения и варианти на CR като ограничаване на протеини, ограничаване на храна и периодично гладуване. Тъй като намаляването на енергийния прием е най-добре проучената намеса, фокусът на това есе е върху ограничаването на калориите.

Няколко проучвания върху животни демонстрират благоприятните ефекти на CR, например при понижаване на холестерола и кръвното налягане и потенциала му да забави скоростта на стареене. По-специално, проучвания върху мишки и плъхове подкрепят идеята, че CR забавя процеса на стареене и някои свързани с възрастта заболявания като диабет тип 2 и рак. Удължаването на живота при мишки чрез CR може да бъде по-високо от 40% и дори по-големи увеличения са отчетени при модели на не бозайници (Weindruch et al., 1986; Weindruch and Walford, 1988; Fontana et al., 2010). CR може да забави целия фенотип на стареенето, намалявайки честотата на свързаните с възрастта заболявания и забавяйки стареенето. CR животните изглеждат по-млади и някои тестове показват, че те са физиологично по-млади от техните контролни групи, съответстващи на възрастта. Демографските анализи също така показват, че CR забавя стареенето, поне при плъхове, чрез забавяне на скоростта, с която смъртността нараства с възрастта (de Magalhaes et al., 2005). Въпреки че някои резултати при плъхове предполагат, че може да има праг, възраст, след която CR вече не удължава значително живота (Lipman et al., 1995), повечето резултати при плодови мухи и мишки предполагат, че CR бързо оказва своите благоприятни ефекти, дори при стари животни (Spindler, 2005).

Въпреки че CR удължава живота на няколко вида, той не удължава живота на всички видове. Например CR изглежда не удължава живота на домашната муха (Cooper et al., 2004). Освен това някои животни се подлагат на торпор под CR и по този начин изучаването на дългосрочните ефекти на CR при такива видове е вероятно невъзможно. Разбира се, може да се твърди, че може би правилните условия за изучаване на CR при тези видове все още не са определени, но факт остава, че CR не удължава продължителността на живота или забавя стареенето при някои видове.

Трябва също да се отбележи, че докато CR може да забави стареенето при мишки, това не е вярно за всички щамове на мишки (Forster et al., 2003). По-специално, изглежда, че CR не удължава средната продължителност на живота на дивите мишки, въпреки че донякъде предпазва от рак, както се наблюдава при други щамове на мишки (Harper et al., 2006). Тази констатация е от значение, тъй като, както е описано другаде, лабораторните мишки са били адаптирани към лабораторните условия и следователно може да не са представителни за вида. Като такава, неспособността на CR да удължи живота на дивите мишки може да предполага, че CR е отчасти артефакт на разплодни животни, специално за лабораторни изследвания. Дори при диви мишки, обаче, CR удължава максималната продължителност на живота (Harper et al., 2006). Тъй като дивите мишки са генетично разнородни, тези резултати предполагат, че CR може да бъде от полза за някои индивиди - следователно удължаване на максималната продължителност на живота - но вредно за други - обяснявайки по този начин липсата на увеличение на средната продължителност на живота.

При хората няма убедителни проучвания, но някои резултати предполагат, че CR може да бъде от полза, поне при някои групи хора. Едно проучване установи, че CR има защитен ефект срещу атеросклероза при хора (Fontana et al., 2004). Друго проучване съобщава за благоприятни ефекти върху сърдечната функция (Meyer et al., 2006) и още едно проучване установява някои ползи от CR при намаляване на теглото и затлъстяването, въпреки че ползите са подобни на тези, получени при упражнения (Racette et al., 2006). CR може също да подобри паметта при възрастните хора (Witte et al., 2009). В допълнение, CR изглежда има благоприятен ефект върху някои биомаркери за дълголетие при лица с наднормено тегло (Heilbronn et al., 2006), въпреки че наблюдението, че намаляването на калориите е полезно за пациентите с наднормено тегло, не е изненадващо. И накрая, едно 2-годишно проучване при неносебни хора откри доказателства за потенциални ползи от рисковите фактори за оцеляване и заболяване (Ravussin et al., 2015).

Както се надявам всички да са наясно, висококалоричната диета е нездравословна за по-голямата част от хората, увеличавайки вероятността от развитие на свързани с възрастта заболявания като атеросклероза и диабет тип 2. По същия начин наднорменото тегло е свързано с намалено дълголетие (Whitlock et al., 2009). Така че може би CR, отчасти чрез намаляване на телесните мазнини, които са склонни да се увеличават с остаряването (Das et al., 2004), намалява шанса за развитие на някои свързани с възрастта заболявания и увеличава средната продължителност на живота, но не отлага наистина стареенето при хората. Като алтернатива, може би CR не забавя стареенето, но вместо това диета ad libitum - т.е. такава, в която ядете всичко, което искате, каквато е диетата, използвана за контролни гризачи и маймуни, използвана в проучвания за CR - е вредна.

Едно проучване сравнява висококалоричната диета на японски борци сумо, които живеят около 56 години, с тази на мъжете от Окинава, които имат нискокалорична диета (макар и да не са ограничени в калориите) и живеят около 77 години. Ясно е, че висококалоричната диета е нездравословна и намалява продължителността на живота. Чрез екстраполация от мъжки окинавци към CR, изследването изчислява, че удължаването на живота, предоставено от CR за лица, които вече имат балансирано хранене, ще бъде по-малко от 10% (Phelan and Rose, 2005). Други също твърдят, че CR няма да удължи значително човешкия живот при хората, които вече живеят здравословно (de Gray, 2005a). Като цяло понастоящем няма начин да се каже дали CR действа при хората или не и ако да, до каква степен. Спорно е обаче, че хората със здравословен начин на живот няма да имат голяма полза от CR. Всъщност се предполага, че докато CR може да има благоприятни ефекти при възрастни, това може да не се разпростира върху слабите хора (Fontana and Klein, 2007).

Ако е възможно CR да действа при хората, защо CR не е широко разпространено лечение? Отговорът е на странични ефекти (Hopkin, 2003). Лично аз никога не съм опитвал CR, но следното е документирано (Dirks and Leeuwenburgh, 2006) и ми е казано от лица, подложени на CR. На първо място, има психически стрес поради това, че сте гладни през цялото време, което може да доведе до депресия. Дори при плъхове с ограничена храна се наблюдава поведение, подобно на депресия и тревожност (Jahng et al., 2007). Тогава, ако се подложите на CR, упражненията могат да станат невъзможни, въпреки че проучванията върху мишки показват, че упражненията по време на CR имат само леки отрицателни ефекти върху дълголетието (Holloszy and Schechtman, 1991; Holloszy, 1997). CR също така кара хората да се чувстват по-малко енергични, по-малко живи. И накрая има сексуални проблеми: намаленото либидо е често срещан страничен ефект при хора под CR и безплодие също е възможно. Моля, обърнете внимание, разбира се, че тези проблеми не трябва да се появяват едновременно. Все пак може да се каже, че CR може да добави няколко години към живота, но това няма да е живот, който си струва да се живее. И накрая, съобщено е, че CR при мишки пречи на способността им да се борят с инфекцията (Sun et al., 2001; Gardner, 2005), а някои доказателства сочат, че при пациенти с амиотрофична латерална склероза CR ускорява началото на заболяването (Mattson et al. ., 2007).

Въпреки че CR е открит през първата половина на миналия век (McCay et al., 1935), неговите механизми са до голяма степен неизвестни. Предложени са много хипотези и е невъзможно да се преразгледат всички. Накратко, някои твърдят, че намаленият енергиен прием налага оптимизация на метаболизма. Тъй като CR също забавя развитието на мишките, други казват, че забавя цялата генетична програма, косвено засягайки стареенето (de Magalhaes and Church, 2005). Отчетени са ефектите на CR върху няколко форми на клетъчно увреждане, но резултатите са неубедителни по отношение на основния механизъм. Интересното е, че е имало експерименти с мишки, които изглежда имитират CR чрез нарушаване на определени хормонални нива. По принцип чрез намаляване на някои хормони или техните рецептори учените наблюдават промени при животните, подобни на тези, наблюдавани при CR, както е описано другаде по-подробно. Следователно хормоналните промени могат да играят роля при CR. Въпреки това много други гени са свързани с CR в моделни организми (Фигура 1), включително сиртуини, които са разгледани по-долу. Понастоящем е безопасно да се каже, че не знаем механизмите, чрез които CR удължава живота.

миметика

Фигура 1: Преглед на свързаната с CR сигнализация и някои от ключовите играчи. От една страна, ендокринните промени, включително тези, контролирани от мозъка, са от решаващо значение за CR-медиираните ефекти. На свой ред системните промени задействат сигнални каскади, които включват няколко механизма, пътища и гени. Хомолозите на гени, директно свързани с ефектите на CR за удължаване на живота в моделни организми, от нашата база данни GenDR, са подчертани със син ореол. (Адаптирано от de Magalhaes et al., 2012).

Въпреки че знаем механизмите на CR или ако CR забавя стареенето на човека, няколко учени и компании се опитват да разработят продукти, които имитират ефектите на CR без страничните ефекти. Аргументира се, че може би никога няма да разберем дали CR забавя стареенето при хората или не, но можем да знаем дали CR миметиците подобряват здравето, което вече би било значителен пробив (Ingram et al., 2006). Много гени са свързани с ефектите на CR за удължаване на живота (Фигура 1) и нашата лаборатория е разработила GenDR, първата база данни за такива гени, свързани с CR. Освен това, в случай на много лекарства, не е необходимо да знаем как точно действат те, за да работят те. Следователно, това е все по-голяма област на изследване, а също и защото затлъстяването е основен здравословен проблем и тъй като CR намалява телесните мазнини, има припокриване между терапии, базирани на CR, и терапии, насочени към затлъстяване и метаболитен синдром (прегледани в de Magalhaes et al., 2012). Всъщност някои компании се опитват да разработят CR миметици, като разработват продукти, които ограничават апетита.

Потенциалните CR миметици включват инхибитори на гликолизата (например 2-дезокси-D-глюкоза) и антидиабетно лекарство, наречено метформин (de Magalhaes et al., 2012). Доказано е, че лечението с метформин увеличава средната продължителност на живота на предразположени към тумори мишки с 8% (Anisimov et al., 2005). При нормални мишки метформинът увеличава продължителността на живота с умерените 6% (Martin-Montalvo et al., 2013). Независимо от това, едно проучване установи, че промяната в начина на живот е по-ефективна от метформин за предотвратяване на диабет (Knowler et al., 2002), което отново твърди, че нито едно лекарство или добавка не замества балансираното хранене и цялостния здравословен начин на живот, както е обсъдено на друго място.

Вероятно най-добре познатите молекули, които се тестват като CR миметици, са група, наречена съединения, активиращи сиртуин (STAC), които включват растителни полифеноли като ресвератрол и физетин. Както споменахме другаде, ресвератролът има антиоксидантни свойства и изглежда също така е химиопрофилактично средство за рак (Jang et al., 1997). Докато ресвератролът се изследва от известно време и може да има благоприятни ефекти, като предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания (Mizutani et al., 2000), това, което най-вече изведе ресвератрола в светлината на прожекторите на анти-стареещите терапии, беше способността му да удължава живота на животински модели.

Ресвератролът се произвежда от няколко растения и се намира в относително високи концентрации в червеното вино. Докато ресвератролът е бил рекламиран от някои като причина за благоприятните ефекти на червеното вино (Kopp, 1998), други компоненти на червеното вино са показали, че имат кардиопротективни свойства (Kiviniemi et al., 2007), така че ресвератролът може да не е цял история.

Обосновката зад STAC се основава на проучвания върху дрожди, мухи и червеи, показващи, че увеличаването на нивата на сиртуини, които са гени, участващи в заглушаването на други гени, увеличава продължителността на живота и може да е необходимо за CR (Baur и Sinclair, 2006). Първоначално е показано, че сиртуините и по-специално един сиртуин, наречен Sir2, играят роля в стареенето на дрождите. Чрез скрининг за съединения, които активират Sir2, е установено, че ресвератролът е един от най-силните кандидати и е доказано, че удължава живота на дрождите (Howitz et al., 2003). По-късно се съобщава, че при мухите и червеите ресвератролът увеличава продължителността на живота съответно с около 20 и 10% (Wood et al., 2004), въпреки че по-скорошни резултати от други групи поставят под въпрос способността на ресвератрола да увеличава продължителността на живота на мухите и червеите ( Bass et al., 2007). Дали повишените нива на Sir2 увеличават продължителността на живота на червеите и мухите, всъщност също наскоро се обсъжда (Burnett et al., 2011; Viswanathan and Guarente, 2011).

Резултатите от бозайниците далеч не са ясни, отчасти поради повишената сложност на бозайниците. Генът при бозайниците, който най-силно прилича на Sir2, се нарича SIRT1 и е доказано, че CR активира SIRT1 поне в някои тъкани (Cohen et al., 2004). Досега дали SIRT1 играе роля в остаряването на бозайниците остава неизвестно, въпреки че има текущи проучвания. Интересното е, че по-скоро инхибирането на сиртуин, отколкото активирането, защитава невроните срещу клетъчна смърт и може да има приложения при някои невродегенеративни заболявания като Паркинсон (Outeiro et al., 2007). Съобщава се също така, че докато умереното активиране на SIRT1 е полезно в сърцето на мишките, голямото активиране може да бъде вредно (Alcendor et al., 2007). Поразително е, че мишките с високи нива на SIRT1 нямат по-дълъг живот, дори ако са докладвани някои ползи за здравето, като защита срещу някои видове рак (Herranz et al., 2010). Взети заедно, тези резултати показват, че SIRT1 не играе основна роля в стареенето на бозайниците.

Що се отнася до ресвератрола, има съобщения, че подобрява здравето и оцеляването при затлъстели мишки (Baur et al., 2006) и някои доказателства сочат, че той може да увеличи аеробния капацитет на мишките (Lagouge et al., 2006). Съвсем наскоро обаче ресвератролът не успя да увеличи продължителността на живота на нормалните мишки (Miller et al., 2011), въпреки че може да подобри свързаните с възрастта промени (Pearson et al., 2008). Синтезирани са много по-мощни STAC, които активират сиртуини в по-голяма степен от ресвератрола, а за някои е доказано, че удължават живота на дрождите (Yang et al., 2007). Доказано е, че те подобряват инсулиновата чувствителност и намаляват плазмената глюкоза при затлъстели мишки (Milne et al., 2007) и леко увеличават продължителността на живота на мишките (Mercken et al., 2014; Mitchell et al., 2014). Едно проучване съобщава, че консумацията на ресвератрол в продължение на 30 дни при затлъстели хора води до благоприятни метаболитни промени (Timmers et al., 2011). Следователно ние само надраскахме повърхността по отношение на ефектите на сиртуини, STAC и ресвератрол, по-специално върху здравето на бозайниците, дълголетието и стареенето. Понастоящем обаче няма доказателства, които да предполагат, че ресвератролът е жизнеспособно средство против стареене.

Въпреки че не са докладвани сериозни отрицателни странични ефекти на ресвератрола, трудно е, ако не и невъзможно, да се предвидят някакви отрицателни дългосрочни ефекти на това или практически на всяко друго съединение. Например, докато се съобщава, че яденето на грейпфрут помага за отслабване и намалява нивата на инсулин (Fujioka et al., 2006), последните резултати показват, че приемът на грейпфрут може да увеличи риска от рак на гърдата сред жените в постменопауза (Monroe et al., 2007) . Поради това се препоръчва повишено внимание.

Като цяло, както при много други продукти, които могат да удължат живота на животинските модели, въпреки че ресвератролът и гореспоменатите съединения могат да имат благоприятни ефекти, няма доказателства, че тези продукти забавят процеса на стареене при животински модели и със сигурност не при хората. Въпреки че е възможно някои от тези съединения да са здравословни, точно както зеленчуците и плодовете (като гроздето) са здрави или могат да имат положителен ефект върху някои свързани с възрастта заболявания като диабет, понастоящем няма доказателства, че те могат да забавят, дори и леко, процесът на стареене на човека.

Ако сериозно се опитвате да забавите стареенето, тогава CR е, с настоящите ни познания, единственият ви потенциален шанс за успех. Вероятно няма да има толкова изразен ефект, както при гризачите, особено ако вече имате здравословна диета и има странични ефекти, които да вземете предвид. Вероятно CR няма да забави стареенето на човека, дори ако може да има някои ползи за здравето и да предпазва от някои свързани с възрастта заболявания, по-специално рак (de Magalhaes, 2013), и може леко да удължи живота. Лично аз бих помислил да се подложа на CR, само ако съм имал рак и дори това ще трябва да бъде внимателно обсъдено и обсъдено с моя лекар. Що се отнася до CR миметиците и ресвератрола, както споменах другаде за други хранителни добавки, няма доказателства, които да предполагат, че те удължават живота на моделните организми и още по-малко забавят стареенето на човека. Тъй като ние също не знаем нищо за каквито и да било дългосрочни ефекти от приемането на такива продукти, моето мнение, основано на сегашните ни познания, е, че потенциалните ползи (а може и да има такива) не надвишават потенциалните рискове. Като повторя заключението си за други подобни продукти, никоя терапия не е заместител на здравословния начин на живот.

След всичко това, насочването към гени и пътища, които медиират ефектите от удължаването на живота на CR, остава един от най-обещаващите пътища за насочване на свързаните със стареенето механизми с оглед поне подобряване на човешкото здраве и борба с свързаните с възрастта заболявания. За преглед на откриването на лекарства в контекста на стареенето, по-специално чрез CR-свързани пътища, вижте (de Magalhaes et al., 2012).

Опровержение: Информацията на тази страница е само с информационна цел и не трябва да се използва като медицински съвет. Ако искате да се подложите на някое от тези лечения или да вземете някой от продуктите, описани на тази страница, трябва да говорите с Вашия лекар. Често правя обобщения, които може да не се отнасят за вашата медицинска история. Както при senescence.info, използвайте тази информация на свой собствен риск.

Благодарим ви, че посетихте моя уебсайт. Моля, не се колебайте да се свържете с мен, ако имате въпроси, идеи, коментари или предложения.