• У дома
  • За нас
    • За списанието
    • Редакционна колегия
  • Търсене
    • Просто търсене
    • подробно търсене
    • Търсене на изображения
  • Проблеми
    • Пред печат
    • Текущ брой
    • Архиви
  • За автори
    • Инструкции
    • Как да изпратите
  • За рецензенти
    • Насоки за преглед
    • Как да кандидатствам
  • Абонирай се
  • Контакт
  • Влизам
    • Абонатен вход
    • Вход в ръкописната система
  • Потребители онлайн: 3815

Кетогенна диета срещу кетоацидоза: какво определя влиянието на кетонните тела върху невроните?

кетогенна

Сергей V Федорович Доцент доктор 1, Полина П Воронина 1, Татяна V Васим 2
1 Институт по биофизика и клетъчно инженерство, Минск, Беларус
2 Катедра по фармакология, Университет в Оксфорд, Оксфорд, Великобритания

Дата на подаване06-юли-2018
Дата на приемане23 август 2018
Дата на публикуване в мрежата15 октомври 2018 г.

Адрес за кореспонденция:
Сергей V Федорович
Институт по биофизика и клетъчно инженерство, Минск
Беларус

Източник на подкрепа: Тази работа беше подкрепена от Белоруската републиканска фондация за фундаментални изследвания (грант № B17-006), Конфликт на интереси: Нито един

9

DOI: 10.4103/1673-5374.241442

Глюкозата е основният енергиен субстрат за невроните, но при определени условия, напр. при глад тези клетки също могат да използват кетонни тела. Този подход се използва в клинични условия като кетогенна диета. Кетогенната диета всъщност е биохимичен модел на гладуване. Той включва заместване на въглехидратите с мазнини в ежедневното хранене. Синтезът на кетонни тела β-хидроксубутират, ацетоацетат и ацетон започва след изчерпване на запасите от гликоген в черния дроб. Кетогенната диета може да се използва за лечение на клинични състояния, предимно епилепсия. Механизмът на невропротективното действие на кетогенната диета не е много ясен. Показано е, че кетонните тела влияят на невроните на три различни нива, а именно метаболитно, сигнално и епигенетично ниво. Кетонните тела не винаги са невропротективни. Понякога те могат да бъдат токсични за мозъка. Като пример може да се вземе кетоацидоза, която е много опасно усложнение на захарен диабет или алкохолизъм. Точният механизъм за това как невропротективните свойства на кетонните тела се превръщат в невротоксични тепърва предстои да бъде установен.

Ключови думи: β-хидроксибутират; епилепсия; захарен диабет; алкохолизъм; метаболизъм; хидроксил-карбоксилна киселина рецептор; епигенетика; ацидоза


Как да цитирам тази статия:
Федорович SV, Воронина PP, Waseem TV. Кетогенна диета срещу кетоацидоза: какво определя влиянието на кетонните тела върху невроните? Neural Regen Res 2018; 13: 2060-3

Как да цитирам този URL:
Федорович SV, Воронина PP, Waseem TV. Кетогенна диета срещу кетоацидоза: какво определя влиянието на кетонните тела върху невроните? Neural Regen Res [сериен онлайн] 2018 [цитирано 2020 г. на 13 декември]; 13: 2060-3. Достъпно от: http://www.nrronline.org/text.asp?2018/13/12/2060/241442

Глюкозата е основният енергиен субстрат за невроните, но при определени условия, напр. при глад тези клетки също могат да използват кетонни тела (Izumi et al., 1998; Fedorovich and Waseem, 2018). Освен това, неврони in vivo би предпочел да използва лактат, отколкото глюкоза, според хипотезата на астроцитно-невроновия лактатен совал. Глюкозата се поема от астроцитите, които я метаболизират в лактат. След това лактатът се транспортира до невроните, където се подлага на окисление в митохондриите (Pellerin and Magistretti, 2012). Монокарбоксилатите се метаболизират директно в цикъла на Кребс в митохондриите, поради което те могат да се разглеждат като негликолитични енергийни субстрати. Преходът към негликолитични енергийни субстрати може да ремоделира невронните функции. Кетогенната диета се основава на този подход и може да се използва за лечение на клинични състояния (Gano et al., 2014).

Кетогенната диета всъщност е биохимичен модел на гладуване. Той включва заместване на въглехидратите с мазнини в ежедневното хранене. Синтезът на кетонни тела започва след изчерпване на запасите от гликоген в черния дроб. Терминът „кетонни тела“ е по-скоро историческо, отколкото точно химично наименование. β-хидроксибутират, ацетоацетат и ацетон принадлежат към кетонните тела. β-хидроксибутират и ацетоацетат могат да се метаболизират в митохондрии, но не и в ацетон. Интересното е, че ацетонът притежава антиконвулсивна активност при определени условия (Gasior et al., 2007; McNally and Hartman, 2012). Механизмът на ацетоновите антиконвулсивни свойства е неизвестен (Gasior et al., 2007). Освен това, в случая на кетогенна диета, нивото на ацетон в мозъка изглежда е по-ниско, отколкото в експерименти, където е демонстрирано антиепилептично действие (McNally and Hartman, 2012). Основното кетонно тяло е β-хидроксибутират. Концентрацията му достига 5–6 mM по време на глад (Achanta and Rae, 2017). Съобщава се, че в случай на кетогенна диета β-хидроксибутират в плазмата може да бъде около 4-5 мМ (Neal et al., 2009). Предполага се, че 4–6 mM β-хидроксибутират може да се счита за невропротектор.

Кетогенната диета се използва в клиниката предимно за лечение на епилепсия (Stafstrom and Rho, 2012; Gano et al., 2014). Освен това различни проучвания показват, че може да бъде изгодно при няколко невродегенеративни заболявания, например болест на Алцхаймер, болест на Паркинсон, амиотрофна странична склероза (Stafstrom and Rho, 2012). Прилагането на кетогенна диета за лечение на тумори и обратен когнитивен спад в стареенето изглежда много обещаващ вариант (Woolf et al., 2016).

Механизмът на невропротективното действие на кетогенната диета не е много ясен. Показано е, че кетонните тела влияят на невроните на три различни нива (Fedorovich and Waseem, 2018).

1) Биоенергетика и метаболитно ниво. Кетонните тела могат да служат като повече (Holmgren et al., 2010) или по-малко ефективни енергийни субстрати в сравнение с глюкозата. Инхибирането на ендоцитозата в мозъчните синаптозоми на плъх след заместване на глюкоза с β-хидроксибутират в инкубационна среда е пример за по-малко ефективен енергиен субстрат (Hrynevich et al., 2016). В допълнение, заслужава да се отбележи, че гликолизата се заобикаля в неврони, работещи с монокарбоксилат и следователно микродомените на аденозин трифосфат (ATP), които се генерират от гликолитични ензими, се разсейват. Кетонните тела също могат да повлияят на баланса между глутамата и синтеза на у-аминбутирова киселина (GABA). Това води до прекомерно натрупване на GABA в централната нервна система и разпространение на инхибиторна синаптична трансмисия (Gano et al., 2014).

2) Ниво на сигнализация. Наскоро беше показано, че кетонното тяло може да функционира като лиганд за свързан с G-протеин рецептор хидрокси-карбоксилна киселина (HCA) 2 (Blad et al., 2012). Кетогенната диета е в състояние да инхибира активирането на микроглиални клетки, насърчава невропротективен фенотип в микроглията и намалява нивото на интерлевкин, което осигурява противовъзпалително действие в мозъка (Yang and Cheng, 2010; Ghosh et al., 2018). Поне частично тези ефекти се медиират от HCA2, разположен в микроглиални клетки (Ghosh et al., 2018). HCA2 принадлежи към G-протеинови рецептори, които намаляват нивото на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) (Blad et al., 2012), но как те регулират микроглиалните клетки, все още е неизвестно в подробности.

3) Епигенетично ниво. Епигенетичните механизми осигуряват адаптивен слой контрол при регулирането на генната експресия, който позволява на организма да се адаптира към променящата се среда (Stephens et al., 2013). Епигенетичната регулация е функционално значими промени в генома, които не включват промяна в нуклеотидната последователност. Примери за механизми, водещи до такива промени, са метилиране на ДНК и модификация на хистон. Подобно на бутирата, β-хидроксибутиратът е инхибитор на хистоновата деацетилаза. Инхибирането на хистоновата деацетилаза води до промените в сгъването на хистоните и увеличаване на синтеза на антиоксидантни ензими (Shimazu et al., 2013).

И накрая, невропротективните свойства на кетогенната диета могат да се обяснят с по-скоро непряк ефект на цялото ниво на организма, отколкото директно действие върху невроните. Промените в микробиома по време на кетогенна диета, последвани от включване на оста на червата и мозъка, което наскоро беше демонстрирано, могат да бъдат взети като пример (Olson et al., 2018). Авторите показват, че чревната микробиота се променя от кетогенната диета и е необходима за защита срещу няколко вида припадъци. Антибиотиците блокираха този ефект. Освен това, антиконвулсивните щамове на микробите могат да бъдат прехвърлени от едно животно на друго (Olson et al., 2018).

В обобщение, няма единна цел за кетогенната диета. Предполага се, че в зависимост от заболяването се включват различни цели или група цели, които взаимодействат помежду си.

Кетонните тела се транспортират през кръвно-мозъчната бариера и невронната плазмена мембрана чрез монокарбоксилатни транспортери (MCT). Експресията на MCT при плъхове е променлива, нарастваща по време на глад или при кетогенна диета и намаляваща с възрастта (Leino et al., 1999; Vannucci and Simpson, 2003). Това се обяснява с факта, че сученето всъщност е определен вид естествена кетогенна диета, защото бозаещият гризач консумира майчино мляко с високо съдържание на мазнини. Възрастовата зависимост на експресията на МСТ лежи в основата на ефикасността на клиничното приложение на кетогенната диета при детска епилепсия в сравнение с възрастните.

Класическата кетогенна диета е диета 4: 1. Това означава комбиниране на 4 части мазнини с 1 част въглехидрати и протеини в храната. Съществуват обаче и други модификации на кетогенната диета.

Триглицеридна диета със средна верига. При тази диета ежедневното хранене се обогатява от триглицеридите със средна верига. Като цяло има производни на кокосово масло. Смята се, че мастните киселини със средна верига са по-ефективни предшественици за кетонните тела в сравнение с други липиди. Освен това мастните киселини със средна верига могат да имат присъщи антиконвулсивни свойства.

При модифицираната диета на Аткинс значителната част от калориите идва не само от мазнините. Протеините също имат значителен принос.

Лечението с нисък гликемичен индекс се основава на сложно изчисление на гликемичния индекс за различни видове ястия. Въпреки че обикновено се основава на ограничаване на въглехидратите в ежедневното хранене, подобно на кетогенната диета.

Прекъсващо гладуване. Това лечение е най-подобно на основния принцип на кетогенното диетично гладуване. Този тип терапия включва дни, когато хората не консумират никаква храна. Човешкото тяло започва да използва мазнини от собствени отлагания със следната кетоза (Gano et al., 2014).

Кетонните тела не винаги са невропротективни. Понякога те могат да бъдат токсични за мозъка. Като пример може да се вземе кетоацидоза, която е много опасно усложнение на захарния диабет.

Дефицитът на инсулин води до значително повишаване на плазмената концентрация на глюкагон. Глюкагонът е антагонист на инсулина. Синтезът на глюкоза от гликоген чрез глюконеогенеза в черния дроб значително се увеличава, когато инсулинът не е в състояние да инхибира глюкагоновите ефекти. В същото време използването на глюкоза от черния дроб, мускулите и мастната тъкан намалява. В крайна сметка тези процеси водят до хипергликемия. Хипергликемията напредва допълнително поради активността на други хормони, имащи антагонистично действие спрямо инсулина. Те включват кортизол, епинефрин, соматотропин.

Инсулиновият дефицит ускорява белтъчния катаболизъм. Аминокиселините, образувани в този процес, също могат да допринесат за глюконеогенезата в черния дроб, което води до влошаване на тежестта на хипергликемията. Масивното разграждане на липидите в мастната тъкан, причинено от инсулинов дефицит, води до силно повишаване на плазмените нива на свободни мастни киселини. Около 80% от енергията се получава чрез окисляване на свободни мастни киселини в случай на дефицит на инсулин. Това от своя страна води до натрупване на кетонни тела, които са продукти от разграждането на свободните мастни киселини. Тяхното натрупване е значително по-бързо от оползотворяването и/или бъбречното елиминиране. Този процес води до повишаване на плазмените нива в кетонните тела до 20–25 mM (Adrogué et al., 1982; Kanikarla-Marie and Jain, 2016; Achanta and Rae, 2017). Буферният капацитет на бъбреците намалява, причинявайки метаболитна ацидоза. И накрая, пациентите с диабетна кетоацидоза имат нива на глюкоза в кръвта в диапазона между 11 и 55 mM (нормалният диапазон е между 4 и 6,1), а артериалното рН варира между 7,35 и 7,20. Диабетната кетоацидоза може да доведе до кома и смърт, ако остър спад на плазмените нива на кетонното тяло не се контролира (Kanikarla-Marie and Jain, 2016).

Алкохолизмът също може да индуцира патологична кетоацидоза (McGuire et al., 2006). Има поне три причини за прекомерно натрупване на кетонни тела в случай на това заболяване.

- Първо, ацетоацетатът и β-хидроксибутиратът могат да бъдат синтезирани от ацеталдехид, който е метанол на етанол.

- Алкохолизмът води до хормонално нарушение, подобно на захарен диабет. Намаляването на синтеза на инсулин и повишаването на концентрацията на глюкагон водят до натрупване на кетонни тела по механизъм, подобен на диабетната кетоацидоза.

- Пациентите обикновено получават калории главно от алкохол в случай на хроничен алкохолизъм. Това причинява недохранване, намаляване на приема на въглехидрати и изчерпване на запасите от гликоген. Продължителната консумация на алкохол в напреднал стадий на заболяването може да доведе до състояние, подобно на това по време на екстремната кетогенна диета.

Клетъчните плазмени нива в тялото могат да достигнат 15 mM в случай на алкохолна кетоацидоза. За разлика от диабетната кетоацидоза, намаляването на рН на плазмата не винаги се открива. Понякога се наблюдава дори алкално изместване (McGuire et al., 2006).

Най-очарователният въпрос е защо кетоацидозата може да предизвика кома? Дали това се обяснява със събития на тъканно ниво или високи нива на кетонни тела пряко засягат невроните?

Все още не е ясно кое състояние, кетоза или ацидоза, е най-вредното за мозъчните клетки. Всъщност кетоацидозата не води до силно изразено подкисляване. За разлика от това, при някои видове мозъчна исхемия pHout може да спадне до 5,5 единици, например при мозъчна исхемия, придружена от хипергликемия. Изместването на рН в кетоацидозата е далеч от прага на невроналната смърт. Освен това, тази стойност очевидно не достига прага за отваряне на чувствителни към киселина йонни канали, които са в състояние да предизвикат калциево-зависимо невронално увреждане. По-рано демонстрирахме, че киселинното изместване на pHout с няколко десети от единицата, но не и pHin, води до деполяризация на митохондриите и оксидативен стрес в синаптозомите (Pekun et al., 2013). Тези ефекти могат потенциално да доведат до невродегенеративни промени, но е малко вероятно да доведат до кома. Следователно, високите нива на кетонни тела вероятно ще имат невротоксични свойства. [25]

Принос на автора: Всички автори допринесоха значително за концепцията и писането на ръкописа.

Конфликт на интереси: Никой не е деклариран.

Финансова подкрепа: Тази работа беше подкрепена от Белоруската републиканска фондация за фундаментални изследвания (грант № B17-006).

Проверка на плагиатството: Проверено два пъти от iThenticate.

Партньорска проверка: Външно партньорска проверка.

Отваряне на рецензент: Zhengshan Liu, University of Rochester Medical Center, САЩ.

Допълнителен файл: Отворете доклад за партньорска проверка 1.[Допълнителен файл 1]

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от Белоруската републиканска фондация за фундаментални изследвания (грант № B17-006).