• FFA, свободна мастна киселина
  • GDM, гестационен захарен диабет
  • hPGH, човешки плацентарен растежен хормон
  • hPL, човешки плацентарен лактоген
  • IR, инсулинов рецептор
  • IRS, субстрат на инсулиновия рецептор
  • PI, фосфатидилинозитол
  • PPAR, рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор
  • TNF, фактор на туморна некроза

Честотата на гестационния захарен диабет (GDM) се е удвоила през последните 6-8 години и е успоредна с епидемията от затлъстяване. GDM носи дългосрочни последици за последващото развитие на диабет тип 2 при майката и повишен риск от затлъстяване и непоносимост към глюкоза при потомството. Инсулинова резистентност съществува преди бременност при жени с анамнеза за GDM, но се влошава по време на бременността. Инсулиновата секреция е недостатъчна, за да компенсира инсулиновата резистентност, което води до хипергликемия, която се открива при рутинен скрининг на глюкоза по време на бременност. По този начин хроничната инсулинова резистентност е централен компонент на патофизиологията на GDM.

инсулинова

Човешката бременност се характеризира с поредица от метаболитни промени, които насърчават нарастването на мастната тъкан в ранна бременност, последвано от инсулинова резистентност и улеснена липолиза в края на бременността. В началото на бременността секрецията на инсулин се увеличава, докато инсулиновата чувствителност е непроменена, намалена или дори може да се увеличи (1,2). В края на бременността обаче складовете на мастната тъкан на майката намаляват, докато нивата на свободна мастна киселина след хранене (FFA) се повишават, а изхвърлянето на глюкоза, медиирано от инсулин, се влошава с 40–60% в сравнение с бременността (2). Способността на инсулина да потиска липолизата на цялото тяло също е намалена по време на късна бременност (3) и това е допълнително намалено при пациенти с GDM (4), допринасяйки за по-голямо увеличение на FFA след хранене, повишено производство на чернодробна глюкоза и тежка инсулинова резистентност ( 2,5–7). Въпреки че са предложени различни плацентарни хормони за препрограмиране на физиологията на майката, за да отговорят на феталните нужди, клетъчните механизми за този сложен преход остават неясни (8). Освен това, критичните молекулярни механизми, свързани с увеличаване на липидния поток на майката при жени със затлъстяване през цялата бременност, които могат да са в основата на инсулиновата резистентност на скелетните мускули и повишените фетални горива, тепърва ще бъдат изследвани.

ПОСЛЕДНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ, СВЪРЗАНИ С ПЛАЦЕНТАЛНИ ХОРМОНИ И АДИПОКИНИ В ИНСУЛИНОВАТА УСТОЙЧИВОСТ НА БРЕМЕННОСТТА—

Скелетните мускули са основното място за изхвърляне на глюкозата в цялото тяло и заедно с мастната тъкан стават силно инсулиноустойчиви през втората половина на бременността. Нормалната бременност се характеризира с ∼50% намаляване на инсулин-медиираното изхвърляне на глюкоза при хората и 200–250% увеличение на секрецията на инсулин за поддържане на евгликемия при майката (2,9). Счита се, че получените от плацентата хормони са основен фактор при препрограмирането на физиологията на майката за постигане на инсулинорезистентно състояние. Важно е обаче да се отбележи, че с изключение на фактора на туморна некроза (TNF) -α, промените в плацентарните хормони по време на бременност при хората не корелират пряко с промените в инсулиновата резистентност на майката (10). Следователно, синергията с други фактори, свързани със затлъстяването или бременността, може да съдържа ключът към разбирането как се развива инсулиновата резистентност по време на бременност.

МЕХАНИЗМИ, КОИТО ИНДИКАТИРАТ НАМАЛЕНИЯТ ГЛУКОЗЕН ТРАНСПОРТ В СКЕЛЕТНИТЕ МУСКУЛНИ ВЛАКНА, ИЗОЛИРАНИ ОТ БЪЛГАРСКИ БЕМЕННИ ЖЕНИ И ДОПЪЛНИТЕ НАМАЛЕНИЕ В GDM

За разлика от IR фосфорилирането върху тирозин, което стимулира сигнализирането на инсулина надолу по веригата, фосфорилирането на IR върху остатъците от серин хреонин намалява сигнализирането и може да действа като механизъм за намаляване на сигнала. Получихме IR рецептори от скелетни мускули на жени в късна бременност и измерихме активността на частично пречистените рецептори след лечение с инсулин. Това е значително намалено по време на бременност и още повече при пациенти с GDM (46). Въпреки това, когато предварително обработихме тези рецептори с алкална фосфатаза, за да премахнем фосфорилирането на серин и тирозин, способността на инсулина да активира фосфорилирането на тирозин фосфорилирането беше възстановена до нормално ниво в рецепторите от бременни жени и частично възстановена при пациенти с GDM (46) Обратимостта на активността на IR тирозин киназа чрез предварителна обработка на алкална фосфатаза предполага, че бременността може да включва активиране на серин киназа (и), за да предизвика посттранслационна модификация на IR, която може значително да намали инсулиновата сигнализация.

В непокътнатите клетки, IR серинфореониновото фосфорилиране може да бъде стимулирано чрез продължително лечение с инсулин, форболови естери и cAMP аналози, вероятно в резултат на активиране от протеин киназа С (53-55). Освен това е показано, че цитокинът TNF-α действа като серин хреонин киназа, за да инхибира както IR, така и IRS-1 тирозин фосфорилирането (56,57). Както бе споменато по-горе, нивата на циркулиращ TNF-α се увеличават по време на бременност и корелират със степента на инсулинова резистентност, измерена при хора по време на бременност (10).

IRS-1 Е ДОКУМЕНТИРАН ПРИ БРЕМЕННОСТ И ПОВЕЧЕ В GDM—

В допълнение към активността на инсулиновия рецептор, нивото на IRS-1 протеин е критично за регулиране на усвояването на глюкоза в тъканите, чувствителни към инсулин. Нашите проучвания показват, че за разлика от IR, IRS-1 протеинът е намален в скелетните мускули с 30-50% при нормални затлъстели бременни и GDM субекти в сравнение със затлъстели небременни контролни субекти (5), което предполага силен ефект от бременността и вероятно по-силен ефект на GDM при понижаване на нивата на IRS-1 (фиг. 1). При биопсии на мастна тъкан от коремната стена на същите пациенти в края на бременността, ние също потвърдихме, че IRS-1 е регулиран само при жени с GDM (4). В последващо проучване са получени мускулни биопсии на ogromus lateralis преди и след раждането. Измервани са нивата на IRS-1 протеин и са намалени с 52% при жените с GDM в сравнение със субектите със затлъстяване преди раждането (58). По-важното е, че съдържанието на IRS-1 в скелетната мускулатура се връща към нормалното след раждането до 6 седмици (58) и при жени извън GDM, които се връщат към нормалното тегло 1 година след раждането (15). По този начин, докато намаляването на IRS-1 протеина на скелетните мускули е по-тежко при GDM жени, изглежда обратимо след бременност.

УВЕЛИЧЕНАТА IRS-1 СЕРИННА ФОСФОРИЛАЦИЯ Е ДОПЪЛНИТЕЛЕН ФАКТОР, НАМАЛЯВАЩ ИНСУЛИНОВОТО СИГНАЛИЗИРАНЕ В GDM—

Серин киназата (ите), отговорна (и) за повишеното IR или IRS-1 сериново фосфорилиране е неизвестна. Въпреки това, няколко сигнални каскади са замесени в сериновото фосфорилиране на IRS-1 в състояния на инсулинова резистентност, включително JNK1 (62), NF-κB (63), протеин киназа C-θ (64), mTOR (65) и p70 S6K1 (66), който може да фосфорилира IRS-1 върху сериновите остатъци и да инхибира неговата функция. От тези кинази JNK и NF-кВ се активират от възпалителни медиатори, като TNF-α, докато други инхибиторни кинази (mTOR, p70 S6K1 и протеин киназа C-θ) се увеличават в инсулиноустойчиви състояния в условия на излишък на хранителни вещества . В предварително проучване при хора установихме, че субектите с GDM са имали значително увеличение на нивата на фосфорилиране на базалния p70 S6K1 по време на късна бременност в сравнение с жените с нормален глюкозен толеранс, но той е възстановен до нормален след раждането (58). Тези данни предполагат, че повишеното активиране на p70 S6K, което увеличава сериновото фосфорилиране на IRS-1 и неговото разграждане (67), може да помогне да се обясни увеличеното изчерпване на IRS-1 при субекти с GDM. Тъй като p70 S6K1 се активира от излишните аминокиселини и глюкоза, излишъкът на хранителни вещества в GDM може да е в основата на активирането на тази важна серин киназа.

УВЕЛИЧЕНО p85 МОНОМЕР НА PI 3-KINASE И НЕГОВАТА РОЛЯ В ИНСУЛИНОВАТА УСТОЙЧИВОСТ НА НОРМАЛНАТА БРЕМЕННОСТ—

Наскоро демонстрирахме, че експресията на p85 мономерите се увеличава при трансгенни мишки, свръхекспресиращи плацентарен растежен хормон (14) и че мишките с хетерозиготна делеция за p85α са защитени от индуцирана от растежен хормон инсулинова резистентност (17). След инсулинова стимулация, излишъкът от p85α се конкурира с p85-p110 хетеродимери за специфични места за свързване на PI 3-киназа на IRS-1. Свързването на p85α мономери с IRS-1 ефективно предотвратява достъпа на p85-p110 хетеродимери, свързващи се с IRS-1 (доминиращ отрицателен ефект), което води до значително намаляване на активирането на PI 3-киназа, свързано с IRS-1 (17). Следователно, нашите данни за хора и животни подкрепят важна роля за hPGH в стимулирането на повишено изобилие на p85α, което води до намаляване на свързаната с IRS-1 активност на PI 3-киназата. Този допълнителен механизъм може да състави инсулиновата резистентност, открита в скелетните мускули поради IR и IRS-1 сериново фосфорилиране, както е показано на фиг.

ИНСУЛИНОВА УСТОЙЧИВОСТ В АДИПОЗНА ТЪКАН: ПОСЛЕДСТВИЯ ЗА ИЗЛИШНИ ГОРИВА И ПРОИЗХОД НА ИНСУЛИНОВАТА УСТОЙЧИВОСТ—

За разлика от скелетните мускули, GLUT4 протеинът е регулиран надолу в мастната тъкан на бременни жени и намаляването е по-силно при жените с GDM (70). В допълнение, индуцираната от инсулин транслокация на GLUT4 в плазмените мембрани е ненормална при пациенти с GDM (71). Нашите проучвания върху биопсии на мастна тъкан от затлъстели пациенти с GDM също показват, че IRS-1 протеинът е понижен и това понижаване е свързано с нарушено инсулиново индуцирано потискане на FFA при тези пациенти (4). Тези открития предполагат, че инсулиновата резистентност в мастната тъкан може да доведе до важни метаболитни промени в експресията на цитокини и освобождаването на FFA, които могат да фигурират на видно място в механизмите, лежащи в основата на инсулиновата резистентност, повишената наличност на хранителни вещества и последващия трансфер към плода.

РЕЗЮМЕ—

ПОСТПАРТУМ И ОТВЪН

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Национален здравен институт Grant HD-11089 (за PMC), DK-62115 и P30-DK048520 (за JEF), K23-DK17496 (за LAB) и F32-DK-075252 (за CEM), Общ център за клинични изследвания (GCRC) предостави RR-00080 на университета Case Western Reserve и GCRC предостави MDIRR000051 на Центъра за здравни науки на Университета в Колорадо.

Благодарни сме на субектите, които са участвали в тези проучвания, и на персонала на GCRC в MetroHealth Medical Center, Кливланд, Охайо, и на персонала на GCRC в Медицинския университет в Колорадо, Денвър, Колорадо, без които тези изследвания не биха могли са били възможни.

Бележки под линия

Тази статия се основава на презентация на симпозиум. Симпозиумът и публикуването на тази статия станаха възможни с неограничен образователен грант от LifeScan, Inc., компания Johnson & Johnson.

Таблица на друго място в този брой показва конвенционални и Système International (SI) единици и коефициенти на преобразуване за много вещества.

    • Приет на 15 май 2006 г.
    • Получено на 28 март 2006 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ