Субекти

Резюме

Настоящото проучване въведе нова концепция за биомедицинско инженерство, за да се осъществи корекция в реално време на абсорбцията на хранителни вещества. С помощта на 3D отпечатано носимо външно магнитно устройство, както местоположението, така и вибрациите на ентерично покрити магнитни наночастици (EMNP) в тънките черва могат да бъдат контролирани директно. Чрез лесно мобилно приложение стомашно-чревната подвижност може да се наблюдава директно в реално време. По-нататъшни тестове разкриха, че тази технология може да бъде привлекателен начин за коригиране на теглото на човек без промяна на диетата или упражненията.

Въведение

чревна

Илюстрация на предложената техническа концепция. а Схематична диаграма на наддаване на тегло. Когато приемът е по-голям от консумацията, телесното тегло се увеличава. б Теоретична основа на настоящото изследване. Чрез намаляване на скоростта на усвояване, можем да постигнем загуба на тегло без диета или упражнения. ° С, д Схема на чревна перисталтика, стимулирана от вибрациите на EMNP. Тънките черва ще ускорят перисталтиката при стимулиране на EMNP с магнитно поле и ще регулират усвояването на храната и алкохола. Силата на H-полето може да се контролира от мобилно приложение, което може да регулира съотношението на поглъщане на приема

Материали и методи

Изработване на EMNP

Към 10 ml слабо алкален разтвор се добавят общо 1,5 g ентерични капсули. След като капсулите бяха напълно разтворени, бяха добавени 0,01 g магнитни наночастици. След това магнитните наночастици бяха напълно капсулирани чрез разбъркване. И накрая, могат да бъдат получени ентерични магнитни наночастици (EMNP).

Непрекъснато лечение и периодично лечение на мишки C57BL/6

Всяка мишка беше третирана с 0,1 ml/10 g EMNPs на ден в продължение на три седмици, претегляна през всеки уикенд и флеботомизирана и тествана за TC, TG и D-ксилоза на кръв с реактивен комплект през третия уикенд. Лечението беше спряно за една седмица през четвъртата седмица и мишките бяха претеглени и флеботомизирани за изследване на кръвното съдържание. След това мишките отново се лекуваха в продължение на една седмица и се претегляха; лечението е спряно на шестата седмица и теглото на мишките е записано на шестия уикенд.

Резултати

Характеризиране на EMNP

В това проучване регулирането на чревната перисталтика беше разделено на три стъпки. Първо, ентеричната капсула се използва за обвиване на магнитните наночастици, които не само могат да предпазят EMNP от ерозия от стомашната киселина, но също така покриват епитела на тънките черва и след това образуват бариера за блокиране на абсорбцията. След това тези капсули постепенно се разтварят от чревни течности, като по този начин се освобождават магнитните наночастици. Впоследствие, с помощта на технологията за 3D печат, носимо устройство с външно магнитно поле може да бъде персонализирано според различните популации. И накрая, чрез манипулиране на мобилното приложение, магнитното поле може да се контролира дистанционно, както е необходимо и ще реализира реално регулиране на усвояването на храна и алкохол за постигане на целта за контрол на теглото (Схема 1в, г).

а Илюстрация за това как EMNP могат да се използват като нов метод за заместване на необратима бариатрична хирургия (RYGB). б TEM изображение на MNP. ° С TEM изображение на EMNP. Мащабната лента е 50 nm. Синята част представлява мембраната на ентеричната капсула, а лилавата част представлява MNP. д XRD данни за EMNP, MNP и E-капсула (ентерична капсула). д Реакция на ентеричната капсула в различни разтвори (вода, физиологичен разтвор, рН = 6,5 (симулирана чревна течност) и рН = 1,0 (симулирана стомашна течност)) за образуване на смесващи се с вода течности; всички с изключение на симулирана стомашна течност. е Оптична схема на 3D отпечатан еластичен уред с H-поле. Вложката показва персонализиран модел на носимо еластично устройство, който е проектиран цифрово за техники на 3D печат. ж Оптични снимки на мишки C57BL/6 (вляво) и SD плъхове (вдясно) с носимото устройство за отслабване

Тъй като телесното тегло на мишките намалява по време на периода на лечение, дължината на тялото им и обиколката на корема също варират. Презрамки, подобни на тези на сутиена, са проектирани да се захващат за раменете на мишката и потребителите могат да регулират дължината на презрамките според действителното изискване (фиг. 1g). Освен това PLA, основният еластичен полимерен компонент на материала за 3D печат, позволява да се регулира формата на устройството в зависимост от типа на тялото. Носещите биха могли да изберат времето за употреба въз основа на действителния прием на храна, за да реализират целта на индивидуалната терапия.

Експеримент за отслабване

а, б Телесното тегло на мишките C57BL/6 и SD плъховете са променливи при различни лечения. Група А: хранени с нормална храна и без друго лечение; група Б: хранени с храна с високо съдържание на мазнини и без друго лечение; група С: хранени с храна с високо съдържание на мазнини и с променливо магнитно поле (MF); група D: хранени с храна с високо съдържание на мазнини и лекувани с Е-капсули; група E: хранени с храна с високо съдържание на мазнини и лекувани с EMNPs; група F: хранени с храна с високо съдържание на мазнини и третирани с двете EMNP и с различно магнитно поле. „Включено“ представлява непрекъснато приемане на лекарства; „Изключено“ означава, че лечението е било отменено. ° С Дигитална стомашно-чревна контрастна рентгенография на мишки с различни лечения. д-е Изображения на оцветяване с хематоксилин еозин (HE) на резени на чернодробна тъкан за три групи, а именно, група А, група В и висока група F, съответно. ж-i Изображения на оцветяване с хематоксилин еозин (HE) на тъканни резени от мастна тъкан съответно за група А, група В и висока група F. j, к Оптични изображения на телесни форми на мишки C57BL/6 и SD плъхове след различни лечения (група А, група В и група F). Мащабни ленти в (д-i) са 100 мм

Абсорбция на TC, TG и D-ксилоза

Алкохолна детоксикация на EMNP

Интересното е, че освен че допринасят за отслабването, EMNP играят роля и при детоксикацията на алкохол. Концентрацията на алкохол в кръвта и съдържанието на ADH в серума се увеличават след алкохолна интоксикация и имат най-значимо различие през първите 90 минути 30. Времето за възстановяване е друг убедителен индекс за тестване на ефекта от лечението върху пиянството. Както се очакваше, резултатите бяха изключително сходни с тези от експеримента за отслабване (Фиг. 3d, д). Концентрацията на алкохол в кръвта и съдържанието на ADH в серума от група F са подобни на тези на празната група (група А), докато резултатите от останалите групи са почти същите като тези от групата на алкохолизма (група В). Концентрациите на алкохол в кръвта в групи С (Н-поле), D (Е-капсула) и Е (EMNP) показват спад в сравнение с тези в група В, което се предполага, че е причинено от хидрофилната абсорбируемост на метилцелулозата. Освен това времето за възстановяване на група F (EMNP и H-поле) очевидно е било по-кратко от това на останалите групи. Горните резултати от концентрацията на алкохол в кръвта, съдържанието на ADH в серума и времето за възстановяване показаха, че нашият метод (EMNPs & H-field) има потенциал да бъде противоотрова и превантивна мярка срещу алкохолна интоксикация.

Биосъвместимост на MNP

В експерименталната група не са открити значителни остатъци от железен оксид. В положителната контролна група могат лесно да се намерят голи наночастици от железен оксид. Fe е маркиран в червено в анализа на елементарното сканиране (вмъкнете изображенията)

За да се оцени биосъвместимостта на MNP, е извършен тест за цитотоксичност in vitro. На фиг. 5а, б, резултатите от MTT на две клетъчни линии, HUVEC и RAW 264.7, показват, че EMNPs нямат значителна цитотоксичност в рамките на ефективната концентрация. Фигура 5в е HE оцветяването на тъканни резени на сърцето, черния дроб, далака, белия дроб, бъбреците и мозъка от групи В и F, които не показват възпаление или атипия и нормални морфологични характеристики. Съотношението вили/крипта в проксималните и дисталните черва не се променя (фиг. 5г, д), което предполага, че MNP имат благоприятна биосъвместимост със стомашно-чревната лигавица. В допълнение, съвместимостта на материала в кръвта е изследвана чрез тест за хемолиза. Степента на хемолиза на MNPs е под 1,5%, което показва, че материалът има добра кръвна съвместимост (фиг. 5е и фиг. S8). Като цяло, SEM изображенията и резултатите от елементарното сканиране, елементарните спектри, ICP, MTT и HE оцветяването на тъканните резени показват, че EMNP не се придържат към лигавицата или се абсорбират от тялото, което гарантира тяхната безопасност за хората.

Резултатите от MTT на две клетъчни линии, HUVEC и RAW 264.7, показват добра биосъвместимост на EMNP при различни концентрации (а, б). HE оцветяване на парчета тъкан на плъх на сърцето, черния дроб, далака, белите дробове, бъбреците и мозъка в групи В (диета с високо съдържание на мазнини) и F (силно разклащане на EMNP), които не показват възпаление или атипия и определено нормални морфологични характеристики (° С). HE оцветяващи микроскопични изображения под увеличение 200 ×. (d, e) Средно съотношение на проксимални черва на червата/крипта (д) и съотношението на дисталните черви/крипта (д). е Съотношение на хемолиза на EMNP. Triton X-100 беше зададен като контрол

Дискусия

Препратки

Tanaka, М. и сътр. Индуцируем от макрофаги С-тип лектин лежи в основата на индуцирана от затлъстяването фиброза на мастната тъкан. Нат. Общ. 5, 4982 (2014).

Yang, L. & Colditz, G. A. Разпространение на наднорменото тегло и затлъстяването в Съединените щати, 2007-2012. JAMA Стажант. Med. 175, 1412–1413 (2015).

Lee, H. et al. Електрохимично устройство на базата на графен с термореактивни микроигли за наблюдение и терапия на диабета. Нат. Нанотехнол. 11., 566–572 (2016).

Wu, S. L., Weng, Z. Y., Liu, X. M., Yeung, K. W. K. & Chu, P. K. Функционализирани TiO2 наноматериали за биомедицински приложения. Adv. Функция. Матер. 24, 5464–5481 (2014).

Cai, W. et al. Крайните продукти за усъвършенствано гликиране през устата (AGE) насърчават инсулиновата резистентност и диабета, като изчерпват антиоксидантните защитни сили AGE рецептор-1 и сиртуин 1. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 109, 15888–15893 (2012).

Luo, N. Q. et al. Гъвкав пластир за пиезорезистивен сензор, позволяващ измерване на кръвното налягане без маншети. Adv. Функция. Матер. 26, 1178–1187 (2016).

Isomaa, B. et al. Сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност, свързани с метаболитния синдром. Грижа за диабета 24, 683–689 (2001).

Voytek, B. & Knight, R. T. Приносът на префронталната кора и базалните ганглии към визуалната работна памет. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 107, 18167–18172 (2010).

Xue, Y., Xu, X., Zhang, X.-Q., Farokhzad, O. C. & Langer, R. Предотвратяване на индуцирано от диетата затлъстяване при мишки чрез трансформация на мастната тъкан и ангиогенеза с помощта на целеви наночастици. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 113, 5552–5557 (2016).

Анонимен. Клинични насоки за идентифициране, оценка и лечение на наднормено тегло и затлъстяване при възрастни - докладът за доказателства. Национални здравни институти. Am. J. Clin. Nutr. 68, 51S – 209S (1998).

Padwal, RajS., Majumdar & Sumit, R. Медикаментозно лечение за затлъстяване: орлистат, сибутрамин и римонабант. Лансет 369, 71–77 (2007).

Flynn, C. R. et al. Отвеждането на жлъчката към дисталното тънко черво има сравними метаболитни ползи с бариатричната хирургия. Нат. Общ. 6, 7715 (2015).

Zoon, H. F. A. et al. Променена нервна реакция към хранителни сигнали във връзка с хранителните предпочитания, но не и свързаните с апетита концентрации на хормони след операция RYGB. Behav. Brain Res. 353, 194–202 (2018).

Garb, J., Welch, G., Zagarins, S., Kuhn, J. & Romanelli, J. Бариатрична хирургия за лечение на морбидно затлъстяване: мета-анализ на резултатите от загуба на тегло за лапароскопска регулируема стомашна лента и лапароскопски стомашен байпас. Обес. Surg. 19., 1447–1455 (2009).

Julià, D., Gómez, N. & Codinacazador, A. Хирургични умения и честота на усложнения след бариатрична хирургия. Нов англ. J. Med. 370, 1223–1224 (2014).

Elsom, K. A., Glenn, P. M. & Drossner, J. L. Интубационни изследвания на тънките черва на човека. Am. J. Dig. Дис. 6, 593–597 (1939).

Wang, D. Q. Регулиране на абсорбцията на холестерол в червата. Ану. Преподобни Физиол. 69, 221–248 (2007).

Cole, E. T. et al. Капсули HPMC с ентерично покритие, предназначени да постигнат насочване на червата. Международна J. Pharm. 231, 83–95 (2002).

Ruiz-Hernandez, E., Baeza, A. & Vallet-Regi, M. Интелигентно доставяне на лекарства през дНК/магнитни наночастични порти. ACS Nano 5, 1259–1266 (2011).

Eifler, A. C. & Thaxton, C. S. Терапия с наночастици: одобрение от FDA, клинични изпитвания, регулаторни пътища и казус. Методи Mol. Biol. 726, 325–338 (2011).

McNeil, N. I. Приносът на дебелото черво за енергийните доставки при човека. Am. J. Clin. Nutr. 39, 338–342 (1984).

Gunzerath, L., Faden, V., Zakhari, S. & Warren, K. Национален институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм докладва за умерено пиене. Алкохолна клиника. Опит Рез. 28, 829–847 (2004).

Leuner, C. & Dressman, J. Подобряване на разтворимостта на лекарството за перорално приложение с помощта на твърди дисперсии. Евро. J. Pharm. Biopharm. 50, 47–60 (2000).

Wang, Z. L. Предавателна електронна микроскопия на контролирани по форма нанокристали и техните възли. J. Phys. Chem. Б. 104, 1153–1175 (2000).

Liu, Z.-C et al. Сравнение на целевото разпределение на два вида флуороурацилови микросфери с магнитен албумин в голи мишки на колоректална неоплазма in vivo под магнитно поле. J. Gastrointest. Surg. 15, 622–624 (2012).

Zhang, Y. et al. Позиционно клониране на гена със затлъстяване на мишката и неговия човешки хомолог. Природата 372, 425–432 (1994).

Martin, T. R., Vennes, J. A., Silvis, S. E. & Ansel, H. J. Сравнение на ендоскопия на горната част на стомашно-чревния тракт и рентгенография. J. Clin. Гастроентерол. 2, 21–25 (1980).

Benson, J. A. et al. Тестът за абсорбция на d-ксилоза при синдроми на малабсорбция. Нов англ. J. Med. 256, 335–339 (1957).

Lee, Y. et al. Терапевтично луминално покритие на червата. Нат. Матер. 17, 834–842 (2018).

Liu, Y. et al. Биомиметични ензимни нанокомплекси и тяхното използване като антидоти и превантивни мерки при алкохолна интоксикация. Нат. Нанотехнол. 8, 187–192 (2013).

Hilty, F. M. et al. Желязото от наносъединения, съдържащи желязо и цинк, е силно бионалично при плъхове без натрупване на тъкани. Нат. Нанотехнол. 5, 374–380 (2010).

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Националната фондация за естествени науки на Китай (№ 31860263 до X.W .; № 51102131 към F.A .; и № 81660392 към Caifeng Xie); Национална ключова програма за основни изследвания на Китай (2013CB531103 до H.X.); Научна фондация на провинциалния департамент по образование на Jiangxi (KJLD14010, 20153BCB23035, 20161ACB21002 и 20165BCB19002 до X.W.); и грант за биомедицина от Университета в Нанчанг.

Информация за автора

Тези автори са допринесли еднакво: Fen Yu, Xiao Cui

Принадлежности

Химически колеж, Университет Нанчанг, Нанчан, 330088, Джиангси, П. Р. Китай

Фен Ю и Сяолей Уанг

Отдел по радиационна и медицинска онкология, болница Zhongnan, Университет Ухан, Ухан, 430071, Хубей, П. Р. Китай

Втората свързана болница на Университета в Нанчан, Нанчанг, 330088, Дзянси, П. Р. Китай

Yuanyuan Lang & Xinxin Miao

Националният инженерен изследователски център за биоинженерни лекарства и технологии: Институт по транслационна медицина, Университет Нанчанг, Нанчанг, 330088, Дзянси, П. Р. Китай

Fei Huang, Lingfang Wang, Fanrong Ai, Caifeng Xie, Hongbo Xin & Xiaolei Wang

Химически департамент, Химическо инженерно училище, Далянски технологичен университет, Далиан, 116024, Ляонин, П. Р. Китай

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar