Влезте с вашето потребителско име и парола

  • Най-новото съдържание
  • Текущ брой
  • Архив
  • Автори
  • Подкасти
  • относно

Главно меню

  • Най-новото съдържание
  • Текущ брой
  • Архив
  • Автори
  • Подкасти
  • относно

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 72, брой 2
  • Механизми, чрез които затлъстяването въздейства върху астмата
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. Дейл Т Умецу
  1. Кореспонденция с д-р Дейл Т. Умецу, Genentech Research, Южен Сан Франциско, Калифорния 94080, САЩ; umetsudgene.com

Резюме

Астмата, възпалително заболяване на дихателните пътища, е често срещано състояние, което в момента засяга около 9% от възрастните. Затлъстяването е друго заболяване с високо разпространение при възрастни и астмата, която се развива при затлъстели индивиди, изглежда се различава от другите форми на астма, тъй като е особено тежка и трудна за контролиране дори с перорални кортикостероиди. Освен това, последните проучвания показват, че затлъстяването може да има причинно-следствена връзка с астмата. В този преглед обсъждаме възможни метаболитни и имунологични пътища, задвижвани от затлъстяване, които могат да доведат до астма, свързана със затлъстяването. Нашето разбиране на механизмите, които стоят в основата на тази асоциация, вероятно ще доведе в бъдеще до подобрено лечение на тази значителна незадоволена медицинска нужда.

които

  • Астма
  • Цитокинова биология
  • Механизми на астмата
  • Вроден имунитет
  • Детска астма
  • Системно заболяване и бели дробове

Статистика от Altmetric.com

  • Астма
  • Цитокинова биология
  • Механизми на астмата
  • Вроден имунитет
  • Детска астма
  • Системно заболяване и бели дробове

Въведение

Докато затлъстяването и астмата са често срещани състояния, специфична връзка на затлъстяването с астма е описана едва преди 17 години през 1999 г. в проучване на астма сред 61 000 жени в изследването на здравните сестри II.1. В това проучване изследователите установяват, че рискът от развитие на астма при възрастни се увеличава с индекса на телесна маса (ИТМ), така че ако ИТМ е 30 или повече (отговарящ на определението за затлъстяване), рискът от развитие на астма се увеличава с повече от 2,5 пъти. идеята беше посрещната с известен скептицизъм, но допълнителни проучвания потвърдиха връзката: шансовете за развитие на астма се увеличава с увеличаване на ИТМ; 2 по-високи ИТМ са свързани с по-голяма хиперреактивност на дихателните пътища (AHR), 3 основна характеристика на астмата и намаляване на теглото при затлъстяване пациентите са подобрили контрола на астмата, качеството на живот и AHR.4

От първото проучване на астмата, свързана със затлъстяването през 1999 г., разпространението на затлъстяването продължава да нараства в индустриализираните общества, като сега засяга 38% от всички възрастни в САЩ (35% от мъжете и 40% от жените) 5, докато, едновременно с това, разпространението на астмата, свързана със затлъстяването, също се е увеличило. По този начин Центровете за контрол на заболяванията наскоро съобщиха, че през 2011–2014 г. разпространението на астма сред възрастни със затлъстяване е 11,1%, значително по-високо от това при възрастни с нормално тегло (7,1%). 6 Преобладаването на астмата е особено високо при затлъстелите жени (14,6% в сравнение с тази при жени с нормално тегло, 7,9%) по причини, които не са напълно разбрани, но въпреки това, в съответствие с идеята за важна причиняваща роля на затлъстяването при астма.

Характеристики на свързаната със затлъстяването астма

Астмата се счита за хетерогенно и сложно заболяване, свързано с няколко различни фенотипа, някои от които все още се определят. Традиционно астмата е разделена на два основни фенотипа. Първият тип, алергичен или тип 2 фенотип, се задейства от излагане на алергени и е свързан с еозинофилия на дихателните пътища и адаптивен имунитет, включващ Т клетки и В клетки и имунологична памет. Вторият тип, широк неалергичен или нетипичен фенотип 2, е свързан с излагане на замърсяване на въздуха и инфекции. Тези неалергични фенотипове на астма често се свързват с неутрофили в дихателните пътища и предимно с вроден имунитет, въпреки че може да участва и адаптивен имунитет. Тъй като затлъстяването обикновено не е свързано или зависи от алергично заболяване и имунологична памет, се смята, че астмата, свързана със затлъстяването, се вписва във фенотипа от тип 2. Въпреки това, точните механизми, чрез които хранителният излишък и затлъстяването водят до астма, са били слабо разбрани и ролята, която алергията може да играе, когато е налице при някои пациенти със затлъстяване с астма, не е ясно определена.

Специфичните клинични характеристики на свързаната със затлъстяването астма включват лошо контролирана астма, тежко заболяване, свързано с перорална/системна употреба на кортикостероиди, рефрактерност към кортикостероидна терапия, астма при възрастни при астма при жени и намалени серумни нива на IgE с малко алергии. Тежестта на свързаната със затлъстяването астма вероятно обяснява увеличеното използване на здравни грижи и намаленото качество на живот при такива пациенти.5 Освен това първоначалните проучвания показват, че пациентите с астма, свързана със затлъстяването, имат ниски еозинофили в храчките и увеличени неутрофили в дихателните пътища, въпреки че има общо ниско възпаление на дихателните пътища и евентуално преразпределение на еозинофилите в субмукозата на дихателните пътища

По-скорошни проучвания обаче описват отчетлива ранна форма на свързана със затлъстяването астма, срещаща се при деца на възраст под 12 години и 8 и свързана с по-високи серумни нива на IgE, наличие на алергии в околната среда и по-голяма вероятност за предварително интензивно лечение единичен прием (по-тежко заболяване). При такива пациенти със затлъстяване с алергия и астма еозинофилите могат да играят важна роля. Въз основа на тези наблюдения, свързаната със затлъстяването астма може да се състои от две форми на тежка астма, едната форма (късно начало) с нетипичен фенотип 2, а другата форма (версията с ранно начало), включваща вариация на астма тип 2, може би представляваща съществуваща алергична астма, усложнена от развитието на затлъстяване.9

Механизми на свързаната със затлъстяването астма

Известно е, че затлъстяването пряко променя механиката на белите дробове, като влияе върху дебелината на стените на дихателните пътища, дихателната честота, усилията за вдишване и насърчава сънната апнея, което често се наблюдава при пациенти със свързана със затлъстяването астма. Тези характеристики могат да объркат клиничната оценка на астмата и от време на време да водят до погрешно диагностициране на астма при затлъстели лица10, както и да объркат разбирането за това как затлъстяването може пряко да причини астма. Наблюдението обаче, че намаляването на теглото с бариатрична хирургия подобрява тежестта на астмата, контрола, AHR, белодробната функция и качеството на живот, поне при астма, свързана със затлъстяването при възрастни, предполага пряк ефект от затлъстяването при причиняване на астма., 11 Обърнете внимание, че докато намаляването на теглото е благоприятно при астма, свързана със затлъстяването при възрастни, намаляването на теглото при пациенти със затлъстяване с ранно начало на заболяването с повишени серумни нива на IgE има ограничени ефекти върху астмата.4 Заедно тези данни предполагат, че появата при възрастни форма на това заболяване може да бъде по-пряко причинена от затлъстяване, отколкото ранна форма на поява, и че ранна форма може да изисква агресивно лечение както на затлъстяването, така и на алергичното възпаление тип 2.

Други механизми на свързаната със затлъстяването астма

Докато ранната форма на свързана със затлъстяването астма може да включва сложно взаимодействие между възпаление тип 2 и затлъстяване, както възрастните, така и ранните форми могат да включват метаболитни пътища, които могат да възникнат независимо от възпалението тип 2. В това отношение адипокините, произведени от мастна тъкан, могат да повлияят на възпалителния процес в белите дробове и могат да участват в патогенезата на астмата при затлъстяване. Например, адипонектинът, противовъзпалителен медиатор, който обикновено намалява възпалението на дихателните пътища, намалява при затлъстяване, докато лептинът, който може да увеличи AHR, се увеличава при затлъстяване.13-15 В допълнение, тумор некрозис фактор (TNF) -α16 и окислител Счита се, че стресът 17, 18 допринася за развитието на астма, свързана със затлъстяването. Точните пътища, по които адипокините, TNF-α и оксидативният стрес водят до астма, остават неуловими.

Инфламазомите подхранват възпалението, предизвикано от затлъстяването.19 IFN, интерферон; IL, интерлевкин; IAPP, островен амилоиден полипептид; NLRP3, пиринов домен, съдържащ 3; TNF, фактор на туморна некроза.

Затлъстяване и астма

Докато разбирането за затлъстяване и диабет тип 2 напредва бързо през последните 5 години, точните механизми, които превеждат и задвижват затлъстяването и възпалението в астма, остават неясни. За да разберем пътищата, които биха могли да доведат до свързана със затлъстяването астма, установихме модел на мишка, при който мишките бяха хранени с диета с високо съдържание на мазнини, започваща при отбиване на възраст от 3 седмици. Изненадващо, след като консумираха диета с високо съдържание на мазнини в продължение на 12 седмици и затлъстяване, мишките спонтанно развиха AHR, без да са изложени или грундирани с алерген.31 Освен това AHR, свързан със затлъстяването, не зависи от адаптивния имунитет, както се е случило при затлъстелите Rag1 -/- мишки, на които липсват В и Т клетки, медиаторите на имунологичната памет. Това показва, че за разлика от повечето модели на астма, не са необходими нито алерген-специфични CD4 Т клетки, нито алерген-специфични IgE за развитието на AHR, свързано със затлъстяването. Освен това в дихателните пътища са открити малко еозинофили, в съответствие с идеята, че свързаната със затлъстяването астма е независима от алергените.

Тъй като диабет тип 2, свързан със затлъстяването, изглежда е свързан с NLRP3 инфламазома, ние попитахме дали AHR, свързан със затлъстяването, зависи и от инфламазома на NLRP3. Изненадващо, AHR не се е развил при затлъстели мишки Nlrp3 -/-, докато контролните затлъстели мишки от див тип са разработили силен AHR, което показва, че в този модел NLRP3 може да регулира развитието на астма, свързана със затлъстяването, 31 както изглежда, че регулира типа 2 диабет. Освен това AHR, свързан със затлъстяването, също изисква IL-17A, тъй като AHR, свързан със затлъстяването, не се наблюдава при затлъстели мишки Il17a -/-. В белите дробове клетките, които произвеждат IL-17, са предимно лимфоцити, които не експресират Т-клетъчни рецептори или имуноглобулинови рецептори, а по-скоро експресират CCR6, CD44, Sca-1, RORγt. Това са маркери от новоописан клетъчен тип, наречен тип 3 вродени лимфоидни клетки (ILC3s).

ILC3 принадлежат към семейство от наскоро описани еволюционно запазени, вродени ефекторни клетки, които могат бързо да произвеждат големи количества цитокини. 32, 33 ILC от тип 1 или ILC1s, произвеждат интерферон-γ и могат да улеснят възпалителните заболявания на червата, докато ILC от тип 2 или ILC2s, произвеждат IL-5 и IL-13 и могат да участват в астматични фенотипове, които са свързани с еозинофилно възпаление. За разлика от това, ILC3 произвеждат IL-17 и/или IL-22 и могат да участват в автоимунни заболявания. ILC3 реагират на IL-1β, което е важно, тъй като активирането на NLRP3 индуцира секрецията на IL-1β и тъй като белтъкът IL-1β е увеличен в белите дробове на затлъстели мишки. И накрая, в белите дробове на затлъстели мишки IL-1β се произвежда предимно от M1 макрофаги, които са силно обогатени в сравнение с този в белите дробове на слаби мишки.

Нещо повече, лечението на мишки с рекомбинантен IL-1β само по себе си индуцира AHR, свързано със значително увеличение на ILC3s в белите дробове, дори при липса на адаптивен имунитет или на цитокини тип 2.31 В допълнение, блокада на IL-1β сигнализиране в затлъстелите мишки с IL-1 рецепторен антагонист (анакинра) премахват индуцирания от затлъстяването AHR и намаляват броя на ILC3s, демонстрирайки важна роля на IL-1 в този модел. И накрая, изследването на бронхоалвеоларната промивна течност от малка група пациенти с тежка астма демонстрира наличието на ILC3, 31 предполагащи, че ILC3, продуциращи IL-17, могат да играят важна роля при човешката астма. Известно е, че M1 макрофагите произвеждат IL-1β и IL-6, което е важно, тъй като повишеното производство на IL-6 е друга характеристика на метаболитната дисфункция при затлъстяване и е свързано с тежка астма при затлъстели индивиди. възпалителните NLRP3, IL-1β и IL-17, продуциращи ILC3, всички активирани от метаболитната дисфункция при затлъстяване, могат да включват механизъм от тип 2, който обяснява свързаната със затлъстяването астма, въпреки че могат да бъдат включени и допълнителни механизми.

Лечение на свързана със затлъстяването астма

Както бе споменато по-рано, пациентите със свързана със затлъстяването астма имат заболяване, което е рефрактерно на стандартните лекарства за астма, включително перорални кортикостероиди. Това може да се дължи на факта, че вродените метаболитни имунни механизми и ILC3s може да не реагират на кортикостероиди.35, 36 Докато проучванията показват, че загубата на тегло при бариатрична хирургия подобрява астмата, свързана със затлъстяването със закъснение в началото, астмата, свързана със затлъстяването в началото, реагира зле към това лечение, 12 и следователно са необходими допълнителни лечения за свързана със затлъстяването астма, чието разпространение нараства с тревожна скорост.

В обобщение, астмата, свързана със затлъстяването, е нарастващ проблем на общественото здраве, за който има малко ефективни лечения. Нашето разбиране за механизмите, които стоят в основата на тази асоциация, е ограничено, но нараства. Тъй като това разбиране се разширява в бъдеще, подобрените лечения вероятно ще бъдат изследвани и разработени за тази значителна незадоволена медицинска нужда.