Олга Груздева

1 Федерална държавна бюджетна институция, Изследователски институт по сложни въпроси на сърдечно-съдовите заболявания, Кемерово, Руска федерация, [email protected]

диагностика

2 Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование, Кемеровски държавен медицински университет към Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Кемерово, Руска федерация

Дария Бородкина

3 Автономно обществено здравно заведение на област Кемрово, Регионална клинична болница в Кемерово, кръстена на С.В. Белияев, Регионален център за диабет, Кемерово, Руска федерация

Евгения Учасова

1 Федерална държавна бюджетна институция, Изследователски институт по сложни въпроси на сърдечно-съдовите заболявания, Кемерово, Руска федерация, [email protected]

Юлия Дилева

1 Федерална държавна бюджетна институция, Изследователски институт по сложни въпроси на сърдечно-съдовите заболявания, Кемерово, Руска федерация, [email protected]

Олга Барбараш

1 Федерална държавна бюджетна институция, Изследователски институт по сложни въпроси на сърдечно-съдовите заболявания, Кемерово, Руска федерация, [email protected]

2 Федерална държавна бюджетна образователна институция за висше образование, Кемеровски държавен медицински университет към Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Кемерово, Руска федерация

Резюме

Лептинът и неговите рецептори са определени като ключови регулатори на телесното тегло и енергийната хомеостаза. Намаляването на чувствителността на тъканите към лептин води до развитие на затлъстяване и метаболитни нарушения, като инсулинова резистентност и дислипидемия. Механизмите, лежащи в основата на развитието на лептинова резистентност, включват мутации в гените, кодиращи лептина и неговите рецептори, както и протеините, участващи в саморегулирането на синтеза на лептин и пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера. Резистентността към лептин обхваща сложен патофизиологичен феномен с редица потенциални изследователски линии. В този преглед анализираме съществуващите данни за методите, използвани за диагностициране на лептинова резистентност.

Въведение

Лептин: история и перспективи

Идентифицирането на лептин се е случило във връзка с експерименти върху парабиотични животни. През 1950 г. Ingalls et al9 описват мутант щам на мишки (ob -/ob -), характеризиращ се с тежко затлъстяване, намаляване на скоростта на основния метаболизъм и термогенеза и ниска физическа активност. Освен това, през 1973 г. Coleman10 демонстрира, че кръстосването на ob -/ob - мишки с мишки от див тип води до нормализиране на телесното тегло и основния метаболизъм в тяхното потомство, което предполага, че някои генетични фактори са в основата на развитието на затлъстяването заедно с наличието на циркулиращ фактор „насищане“. Двадесет години по-късно Zhang et al11 идентифицират ob гена, отговорен за развитието на затлъстяване при ob -/ob - мишки. Впоследствие продуктът на гена ob е наречен „лептин“, от гръцка дума за „тънък“. Прилагането на рекомбинантен лептинов протеин в ob -/ob - и мишки от див тип води до намаляване на обема на мастната тъкан, като същевременно се поддържа чиста маса.

Лептинови рецептори и сигнализация

LepRb сигнализирането е свързано с две адаптерни молекули, които служат като отрицателни регулатори на лептиновата сигнализация: SOCS3 и PTP1B. Експресията на SOCS3 се засилва от индуцирания от лептин фосфо-STAT3, а протеинът SOCS3 се свързва с LepRb Y985 и JAK2, за да блокира трансфера на лептин по класическия инхибиторен път на сигнала за обратна връзка.27 По подобен начин нивата на иРНК на PTP1B са повишени след ядрена транслокация на STAT3, докато ниските нивата на PTP1B водят до повишена активност, свързана с лептин; точните механизми, участващи във взаимодействието на PTP1B с LepRb, остават неизвестни.28 Други гени, индиректно регулирани от активността на LepRb, включват тези, кодиращи няколко хипоталамусни невропептиди, като POMC, CART, AgRP и NPY.29

Взаимодействия между лептин и хипоталамус

Лептинът навлиза в мозъка чрез механизма на наситен транспорт, евентуално медииран от трансцитозни рецептори през BBB. Лептинът е твърде голям, за да премине BBB чрез дифузия и поради това се изисква да бъде транспортиран чрез регулируема, наситена транспортна система.30 Въпреки че молекулите, свързани с тази система за трансфер на лептин, остават неясни, смята се, че тяхното действие се извършва независимо от LepRb. Мозъчните съдове изразяват високи нива на пресечени форми на ObRa лептинови рецептори, които свързват лептина. Изследване предполага, че тези лептинови рецептори са разположени в ендотела на капилярите и че съдовите сплетения на мозъка позволяват транспортирането на лептин от кръвта към интерстициалната тъкан на мозъка и накрая до цереброспиналната течност през BBB.31

Лептинът активира неврони в ретрохиазматичната област и страничното дъговидно ядро, които инервират симпатиковите преганглионарни неврони в гръдния гръбначен мозък и съдържат CART, вентрални предполагаеми ядра, медиални преоптични ядра и дорзомедиални, вентромедиални, паравентрикуларни и странични хипоталамусни ядра. в дъгообразните, дорзомедиалните, вентромедиалните и вентралните пред-аминуклеарни ядра са разположени в непосредствена близост до медиалните възвишения, където лептинът може да достигне до неврони в съседния вентробазален хипоталамус чрез дифузия. Освен това, хормонът може да се транспортира до мозъка чрез цереброспинална течност. Съобщава се, че ObRa, силно експресиран в хороидалния сплит, насърчава транспортирането на лептини от кръвта към цереброспиналната течност, където концентрацията на лептин е

Механизми на лептинова резистентност

Към днешна дата са идентифицирани няколко механизма като потенциално подлежащи на лептинова резистентност. Те включват редица молекулярни и функционални промени, характеризиращи се със структурни промени на молекулата, нейния транспорт през BBB и влошаване на функцията и сигнализирането на лептин-рецептора (Фигура 1) .35,36