Свързани

Метаболитният синдром е често срещано патологично състояние, характеризиращо се с група рискови фактори, които повишават риска от диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Тази статия обобщава патофизиологията, молекулярните механизми и животинските модели на метаболитния синдром, обсъдени по време на нашата поредица от 3 части уебинари, представена от проф. Хосров Адели.

От доктор Хосров Адели
FCACB, DABCC, ръководител и професор, Клинична биохимия, Болница за болни деца, Университет в Торонто, Торонто, Канада.

механизми

Метаболитен синдром

Една четвърт от възрастните в света страдат от метаболитен синдром и са пет пъти по-склонни да развият диабет тип 2 и два пъти по-вероятно да умрат от сърдечни заболявания или инсулт, отколкото възрастните без разстройството. Диабетът се счита за световна епидемия с нарастваща честота с течение на времето. Метаболитният синдром се определя от коремно затлъстяване в комбинация с два от следните четири фактора: повишени триглицериди, понижен HDL холестерол, повишено кръвно налягане и повишена плазмена глюкоза на гладно. Голям брой биомаркери се използват за оценка на пациенти с метаболитен синдром, като албумин в урината и С-реактивен протеин като показатели на албуминурия и съответно субклинично възпаление, и двата компонента на разстройството.

Смята се, че инсулиновата резистентност и затлъстяването са най-важните рискови фактори за метаболитен синдром. Считан за епидемия, нивата на затлъстяване нарастват както за възрастни, така и за деца по целия свят. Затлъстяването може да има генетични асоциации, но високият процент, наблюдаван в последно време, най-вероятно се дължи на фактори на околната среда, като неадекватна физическа активност и лоши хранителни навици. Основният проблем при затлъстяването е висцералната мастна тъкан, която - за разлика от подкожната мастна тъкан - се натрупва дълбоко в корема. Висцералните мазнини освобождават свободни мастни киселини в кръвообращението, които намират път до други тъкани, които не са предназначени да съхраняват мазнини, като черния дроб, сърцето и скелетните мускули. Висцералната мазнина също ще се увие около тези вътрешни органи, което води до инсулинова резистентност.

Инсулинова резистентност: отличителен белег на метаболитния синдром

Чернодробните, мускулните, чревните и мастните клетки могат да станат устойчиви на инсулин при метаболитен синдром. В черния дроб състоянието води до увеличаване на производството и секрецията на глюкоза, докато в мускулните и мастните клетки намаленото усвояване на глюкоза води до хипергликемия. След това панкреасът отделя още повече инсулин, което води до преходна хиперинсулинемия. След години на производство на излишен инсулин, панкреасът може да не успее, което ще доведе до спад на инсулина, повишаване на глюкозата и развитие на пълноценен диабет тип 2. Обикновено човек може да е имал инсулинова резистентност в продължение на много години, преди да развие явен диабет, като по този начин подчертава значението на ранната диагностика на метаболитния синдром.

Инсулинова сигнализация и молекулярна основа на инсулиновата резистентност

Инсулинът и лептинът са хормони, участващи в ключовите метаболитни сигнални пътища. Инсулиновият рецептор, разположен на клетъчната повърхност, обикновено е в изключено състояние. След хранене инсулинът се секретира и се свързва с неговия рецептор, активирайки инсулиновия рецептор, като по този начин включва инсулиновия сигнален път. Това се случва чрез автофосфорилиране на рецептора, който след това набира субстрати, които медиират сигналната каскада надолу по веригата. Активираният инсулинов рецептор се свързва с адаптери, като инсулинов рецепторен субстрат-1 (IRS1), които посредничат при набирането и активирането на медиатори надолу по веригата. Протеиновите тирозин фосфатази (PTPs) са обилни регулатори на инсулиновия сигнален път и могат да върнат обратно рецептора чрез премахване на фосфатните групи и ефективно да блокират сигнала. Инсулинът трябва да инхибира PTPs достатъчно дълго, за да действа върху рецептора, за да може да премине сигнал. Веднага след като сигналът премине, пътят се блокира. Това строго регулиране на пътя е важно, за да се избегнат проблеми, които биха възникнали в резултат на свръхактивиране от инсулин, който е мощен растежен фактор.

Медиаторите надолу по веригата на каскадата на инсулиновите рецептори могат да регулират метаболизма на въглехидратите и липидите, които стават дисрегулирани при затлъстяване и диабет. IRS протеините активират PI-3 киназа, която продължава да фосфорилира липидите на плазмената мембрана, за да създаде липидния вид PIP3. PIP3 позволява активиране на кинази надолу по веригата, което води до активиране на Akt, ключова киназа, която регулира много ключови регулатори на метаболизма на въглехидратите и липидите, като FOXO1, регулатор на производството на чернодробна глюкоза, AS160, регулатор на усвояването на глюкоза и SREBP1c, метаболизъм на липидите регулатор.

Протеинова тирозин фосфатаза 1В (PTP1B) се нарича главен превключвател, тъй като може да блокира действието на инсулина чрез дефосфорилиране на рецептора. Блокирането на инсулиновия сигнал поради високите нива на PTP1B в клетката може да доведе до намалено активиране на ефектори надолу по веригата, като IRS1, PI-3 киназа и Akt, което води до увеличаване на загубата на медииран от инсулин контрол на производството на чернодробна глюкоза и намаляване на индуциран от инсулин периферен прием на глюкоза. Следователно, свръхактивирането на PTP1B е замесено в развитието на инсулинова резистентност и диабет тип 2. Високи нива на PTP1B са наблюдавани при модел със затлъстяла мишка, както и при хора със затлъстяване и диабет. Избиването на PTP1B предпазва мишките от затлъстяване и диабет, предизвикано от мазнини, поради невъзможността да блокират инсулиновия сигнал. Инхибирането на PTP1B се счита за потенциална лекарствена цел за лечение на затлъстяване и диабет тип 2, но тези проучвания не са преминали към фаза III клинични изпитвания, тъй като лекарствената специфичност за тази конкретна фосфатаза е проблем.

Лептинова сигнализация и индукция на лептинова резистентност при метаболитния синдром

Лептинът е малък, дълъг 167 аминокиселини пептид, подобен по структура на други цитокини и хормони. До голяма степен се секретира от мастната тъкан, където съхраняваме триглицеридите и действа върху централната нервна система (ЦНС). Лептинът е открит за първи път в лабораториите Джексън в САЩ (Бар Харбър, Мейн) през 50-те години. Чрез експерименти за размножаване беше открит модел на „дебела мишка“, който се превърна в генетичен модел за затлъстяване, наречен ob/ob мишка. Оказа се, че тези мишки имат мутация в лептиновия ген, което води до състояние на лептинов дефицит. Тези мишки са постоянно гладни, което води до повишена консумация на храна, наддаване на тегло и инсулинова резистентност.

Лептинът се свързва с дългата форма на лептиновия рецептор главно в хипоталамусната област на мозъка, което води до активиране на рецептора. Това води до активиране на JAK2 киназа, която от своя страна набира транскрипционния фактор STAT3, което води до сигналната каскада на лептина. STAT3 активира и инхибира регулаторните на апетита неврони POMC и NPY, съответно, което води до ситост и намален апетит. Смята се, че това се случва чрез потенциалното участие на калиевия ATP канал (KATP). Резистентност към лептин е наблюдавана при лица със затлъстяване и диабет. Това може да се случи поради мутации на лептинов рецептор или инхибиране на сигнала надолу по веригата. Всъщност липсата на лептинов рецептор е молекулярният дефект в модела на мишки с диабет db/db. Резистентността към лептин може да възникне при повишена активност на PTP1B или SOCS-3. PTP1B дефосфорилира JAK2, като по този начин предотвратява активирането на STAT3 и инхибира сигналната каскада на лептина. Резистентност към лептин може да възникне и когато SOCS3 задейства набирането на рецептора и молекулите надолу по веригата към протеазомата за разграждане, като по този начин пречи на способността на лептина да се свързва и да инициира сигнала.

Животински модели на затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2

Животинските модели, които са представителни за човешките заболявания, са изключително ценни за разбирането на механизмите на заболяването и за тестване на нововъзникващите терапевтични средства. Предимствата на използването на животни включват секвенирани геноми, кратко време за размножаване и голям брой животни, които могат да бъдат произведени и обработени в лабораторията. Проучванията при хора се ограничават до измерване на биомаркери в телесни течности или директни физически изследвания, докато при животински модели голям брой генетично подобни лица могат да бъдат изследвани от раждането при изключително контролирани условия. Експериментални животински модели, използвани за изследване на затлъстяването, метаболитния синдром и диабет тип 2, включват както генетични, така и индуцирани от диета модели.

Генетични животински модели

Мишката и плъхът са най-често срещаните генетични модели, използвани за тези заболявания. Мишките с мутация в лептиновия ген, който регулира апетита и приема на храна, развиват затлъстяване много рано след раждането. Тази мишка беше наречена ob/ob мишка (обща за затлъстяване) и беше установено, че има неконтролиран апетит, става болезнено затлъстяла и устойчива на инсулин. Мишка с мутация в своя ген за лептинов рецептор затлъстява и развива диабет. Тази мишка беше наречена db/db мишка (db означава диабет) и е модел за затлъстяване и диабет тип 2. Друг моногенен модел на мишката е жълтата затлъстела мишка. Използваните модели на полигенни мишки включват японска KK мишка и новозеландска затлъстела мишка (NZO).

Най-често използваният модел на плъхове за затлъстяване е затлъстелият плъх Zucker, който има мисенс мутация в рецептора на лептин. Тези плъхове развиват затлъстяване няколко седмици след раждането и могат да станат диабетици, макар и не явно. Диабетичният мастен плъх (ZDF) на Zucker е модел за тежка инсулинова резистентност, хипергликемия, затлъстяване и откровен диабет. Те развиват много усложнения на диабета, които се наблюдават при хората като нефропатия, бъбречни заболявания и ССЗ. Тези плъхове имат дефект в β-клетките на панкреаса в присъствието на нормална лептинова сигнализация. Плъхът Goto-Kakizaki (GK) е слаб модел на диабет тип 2, тъй като не е затлъстял.

Диетични животински модели

Моделите, предизвикани от диетата, по-добре представят затлъстяването в градината, наблюдавано при хората, което е предимно екологично и поради тази причина са станали по-популярни. Някои модели използват диета с високо съдържание на мазнини, самостоятелно или в комбинация с висок холестерол и/или високо съдържание на въглехидрати. Използват се и диети с високо съдържание на захароза и фруктоза. Моделът, предизвикан от диета със затлъстяване (DIO), се генерира чрез хранене на мишката с високо съдържание на мазнини, при което повече от 60% от калориите им идват от мазнини. Тази мишка става хиперфагична, с намалено използване на енергия и показва системна и тъканна инсулинова резистентност в мастната, черния дроб, мозъка и дори тънките черва.

Храненият с мазнини, фруктоза и холестерол (FFC) хамстер е по-нов модел, по който работи нашата група, който имитира атерогенна диета, консумирана в западната диета. Този модел показва доказателства за тежка инсулинова резистентност с прогресия до диабет тип 2, дислипидемия, затлъстяване на черния дроб. Доказателства за дислипидемия и инсулинова резистентност бяха наблюдавани в рамките на няколко дни след тази диета, много преди евентуалното наддаване на тегло.

Заключителни бележки