Затлъстяването често се свързва с хронично нискостепенно системно възпаление, което се смята, че е в основата на появата на вторични усложнения на това заболяване (1,2). През 2005 г. проучвания от лабораторията на д-р Licio Velloso в Бразилия показват, че възпалителните процеси в хипоталамуса също се активират в отговор на затлъстяването, предизвикано от диетата и че ако това възпалително сигнализиране бъде блокирано, системният метаболизъм на глюкозата се подобрява (3). По-късно същата група демонстрира, че микроглиите участват в свързано с диета затлъстяване, свързано с възпаление на хипоталамуса (4), като последващи доклади предполагат, че възпалението на хипоталамуса възниква много бързо в отговор на приема на високо съдържание на мазнини (HFD), дори преди значително наддаване на тегло ( 5). Тези наблюдения доведоха до хипотезата, че възпалението на хипоталамуса е критичен процес в началото на затлъстяването и развитието на неговите вторични усложнения. Някои изследователи обаче поставят под въпрос дали централното възпаление е първоначалният спусък или само последица и остават скептични относно реалната важност на този процес.

къде

В изследване, публикувано в този брой на Diabetes, André et al. (6) изследва дали инхибирането на микроглиалната пролиферация в хипоталамуса може да подобри метаболитния отговор на HFD. Те вливат антимитотичното лекарство арабинофуранозил цитидин (AraC) интрацеребровентрикуларно, за да предотвратят разпространението на микроглии. Те съобщават, че AraC предотвратява индуцираната от HFD пролиферация на микроглия, по-специално в медиалния базален хипоталамус, и притъпява хиперфагията и увеличеното натрупване на мастна маса, което обикновено се наблюдава в отговор на тази диета. Това беше интерпретирано, за да покаже, че пролиферацията на микроглиите е включена във вредния отговор на HFD. Не се наблюдава очевиден ефект на AraC при мишки върху диета за контрол на чау, което, както предполагат авторите, би могло да посочи, че блокирането на този процес може да бъде от значение само когато се приложат механизми за контрарегулация в отговор на някакво предизвикателство или промяна. Това обаче трябва да се постави в контекста на относително краткия период от време, когато централната клетъчна пролиферация е блокирана, тъй като базовият клетъчен оборот със сигурност е важен за нормалната дългосрочна поддръжка.

Въпреки че André et al. (6) съобщават, че вливането на AraC при мишки, консумиращи HFD нормализирани централни възпалителни маркери и микроглиална плътност, като същевременно намалява приема на храна и наддаването на тегло, тези мишки продължават да ядат значително повече и да натрупват повече мастна маса от мишките на контролната диета (както е обобщено на фиг. 1). По този начин, макар и да не се обсъждат, други механизми явно участват в отклоняващия се контрол на апетита. Нещо повече, параметри като циркулиращи нива на интерлевкин (IL) -1β и лептин се връщат до контролни нива, което е в противоречие с постоянното нарастване на мастната маса. Остава да се определи дали системното възпаление се появява, когато повишената мастна маса се поддържа за по-дълъг период от време, дори при липса на централна микроглиална пролиферация, което би посочило алтернативни причинно-следствени механизми.

André и сътр. (6) съобщават, че микроглиите се размножават специфично в медиалния базален хипоталамус в отговор на HFD. Това се свързва с повишено наддаване на тегло, мастна маса, енергиен прием, експресия на POMC и нива на серумен лептин и IL-1β. Когато се лекуват интрацеребровентрикуларно с AraC, микроглиите не пролиферират в отговор на приема на HFD и индуцираното от HFD наддаване на тегло и мастната маса намаляват, докато нивата на плазмен лептин и IL-1β остават на контролни нива. Експресията на хипоталамусния невропептид е модифицирана, така че нивата на иРНК на POMC са непроменени и AgRP намалява. По този начин, въпреки че микроглиалната пролиферация е блокирана, натрупването на тегло и мастна маса се инхибира само частично, но системното възпаление е ограничено. AgRP, свързан с агюти протеин; POMC, проопиомеланокортин.

Временният анализ на възпалителните процеси е наистина важен, тъй като първият отговор на глиалните клетки обикновено се счита за защитен срещу вредни вещества, дори в отговор на приема на HFD (7,8). Тук „бързият” отговор беше измерен 1 седмица след започване на HFD. Какво се случва през първия ден от приема на HFD? Ако първоначалният възпалителен/глиален отговор е да предпази, т.е. да намали приема на храна, има ли бързо нарастване на хиперфагията, ако микроглията не се активира в отговор на HFD? Фактът, че най-вероятно разглеждаме различни възпалителни реакции, трябва да се вземе предвид при тълкуването на резултатите, докладвани от André et al. (6).

Едно важно наблюдение, което не се обсъжда или анализира задълбочено, е, че когато се дава диета с много мазнини и много ниско съдържание на въглехидрати (VHFD), мишките не показват повишена микроглиална пролиферация. Тъй като този VHFD има недостиг на въглехидрати, той по същество е кетогенна диета. Авторите предполагат, че за патологичния отговор на мастните киселини е необходимо минимално количество въглехидрати. Това наблюдение поставя под въпрос проучвания, показващи, че самите мастни киселини са един от ключовите първоначални сигнали за индуциране на глиоза в отговор на HFD (4,9,10). Липсата на достатъчно въглехидрати като гориво би наложила повишен катаболизъм на мастните киселини, дори централно, и по този начин би променила местните механизми за чувствителност на хранителни вещества. По-нататъшното проучване на това наблюдение може да хвърли светлина върху това как комбинациите от хранителни вещества се възприемат централно, както и ролята на глиалните клетки в този процес.

Информация за статия

Финансиране. Авторите се финансират от безвъзмездни средства от испанското министерство на науката и иновациите (BFU2014-51836-C2-2 за JAC), Fondo de Investigación Sanitaria (PI1302195, PI1600485 и Centro de Investigación Biomédica en Red de Obesidad y Nutrición за JA), Fondo Europeo de Desarrollo Regional, Националните здравни институти (DK-006850 и AG-040236 към TLH) и Американската диабетна асоциация (към TLH).

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.