Сърдечната недостатъчност, която е сред най-често срещаните и инвалидизиращи форми на сърдечно-съдови заболявания, е тясно свързана със затлъстяването (1). Това не е ново наблюдение и както беше подчертано в историческия трактат за сърцето и затлъстяването от Александър (2), през 1700 г. се съобщава за връзката на отлагането на излишни мазнини, включващо сърцето при затлъстели индивиди. В началото на 1800 г. е описано затлъстелото сърце като цяло, а през 1847 г. Уилям Харви съобщава при изследване на смъртно затлъстял мъж, че сърцето е „голямо, дебело и влакнесто, със значително количество слепващи мазнини“ ( 2). Въпреки че връзката между затлъстяването и сърдечните заболявания е добре приета, основните патофизиологични процеси остават неуловими и не е ясно дали кардиомиопатията със затлъстяване се дължи на самото повишено затлъстяване или на ефектите на свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания, включително хипертония, метаболитен синдром и диабет.

сърцето

При затлъстяване сърцето претърпява структурно ремоделиране поради интерстициална фиброза, хипертрофия на кардиомиоцитите и сърдечна стеатоза, което води до функционални промени (3). Молекулярните механизми, свързани с тези процеси, включват оксидативен стрес, натриуретични пептиди, ендотелин-1, усъвършенствани крайни продукти за гликиране и активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) (4,5). В допълнение, възпалението сега се счита за важно при сърдечни заболявания, свързани със затлъстяването, особено в контекста на диабет и инсулинова резистентност (6). В подкрепа на това са проучвания, демонстриращи, че получените от адипоцитите фактори (адипокини) влияят пряко върху възпалителната сигнализация в сърцето (7).

В този брой на Diabetes, Patel et al. (13) предоставят нови данни, демонстриращи, че епикардната мастна тъкан при затлъстели мишки има провъзпалителен фенотип със свързана сърдечна дисфункция, характеристики, които са преувеличени при мишки без ACE2. Свързан с подчертания възпалителен отговор при мишки с дефицит на АСЕ2, хранени с мазнини, намалява миокардния адипонектин (защитен адипокин), намалява AMPK сигнализирането, миокардната инсулинова резистентност и увеличава сърдечната стеатоза и липотоксичност с влошаване на сърдечната функция; ефекти, които са били нормализирани при приложение на Ang 1-7. Това проучване идентифицира системата ACE2/Ang 1-7/Mas като отрицателен модулатор на кардиомиопатията със затлъстяване. Въпреки че кардиопротективните действия на ACE2/Ang 1-7 са добре известни, настоящото проучване подчертава неговата роля в епикардната мастна тъкан. Всъщност значението на „мастния епикард“ при затлъстяването е описано преди повече от 80 години, когато следсмъртните сърдечни находки при затлъстели хора показват излишък на епикардна мазнина (14). Това, което сега научаваме от Patel et al. (13) е, че това хранилище на мазнини е биологично активно и че при затлъстяване е възпалено и влияе върху миокардната сигнализация и метаболизма, както и върху сърдечната функция чрез процеси, които се подобряват от ACE2/Ang 1-7/Mas (Фиг. 1).

Диаграма, демонстрираща възможни механизми, при които АСЕ2 регулира отрицателно епикардната мастна тъкан и сърдечната функция. При затлъстяване, диабет, метаболитен синдром или състояния, при които има активиране на RAAS, кардиопротективното рамо на RAAS може да бъде декомпенсирано, което води до провъзпалителен фенотип на епикардната мастна тъкан. Кръстосаният разговор между епикарда и миокарда води до намалена миокардна AMPK и Akt сигнализация, инсулинова резистентност, стеатоза и липотоксичност, процеси, които са в основата на сърдечната дисфункция, което в крайна сметка води до сърдечна недостатъчност. Прилагането на Ang 1-7 предотвратява тези промени и предпазва от сърдечно увреждане и сърдечна недостатъчност.

Въпреки че Patel et al. (13) са открили важна роля за епикардната мастна тъкан и дефицита на ACE2/Ang 1-7 при свързаната със затлъстяването кардиомиопатия, има някои аспекти, които заслужават по-нататъшно разглеждане. Първо, въпреки че е ясно показано, че при липса на АСЕ2, мастната тъкан на епикарда се диференцира в провоспалителен фенотип, авторите не разкриват дали други мастни депа и органи също се възпаляват в изследвания модел. Това е важно, тъй като е възможно повсеместният ACE2 нокаут да доведе до генерализиран възпалителен отговор, включително в миокарда, който би могъл директно да повлияе върху сърдечната дисфункция независимо от епикардното възпаление. Обаче кръстосаното говорене между възпалени епикардни адипоцити и кардиомиоцити/фибробласти може да усили основното сърдечно увреждане при нокаутиращи мишки ACE2. Такова кръстосано говорене се доказва от констатациите, че възпалението на епикарда е свързано с аберантно миокардно AMPK сигнализиране и инсулинова резистентност (13). За да се оцени напълно точната роля на епикардната мастна тъкан при кардиомиопатия със затлъстяване, са необходими експерименти с мишки, при които АСЕ2 е съборен по специфичен за епикарда начин.

Второ, изглежда има известно несъответствие между епикардиалния АСЕ2 и сърдечната функция при затлъстяване, тъй като при хранени с мазнини затлъстели мишки от див тип с епикардно възпаление и сърдечна дисфункция експресията на АСЕ2 е повишена, но при мишки с АСЕ2 делеция епикардната мастна тъкан също имал възпалителен фенотип и преувеличени сърдечни промени (13). Как кардиомиопатията със затлъстяване и епикардното възпаление могат да бъдат свързани както с повишена, така и с намалена активност на АСЕ2? Въпреки че тази загадка не се обсъжда от авторите, може да се предположи, че при затлъстяване повишеното регулиране на ACE2 и неговите партньори може да компенсира засилено активиране на увреждащото рамо на RAAS и че в критичен момент, когато защитната ос е надвиснала ACE2/Ang 1-7/Mas системата е декомпенсирана с последваща сърдечна недостатъчност. Тази идея се подкрепя от други проучвания при мишки, хранени с високомаслени диети, където с увеличаване на затлъстяването, мастната активност на АСЕ2 се притъпява с промяна в RAAS, за да се благоприятстват високите нива на Ang II (15).

Трето, изследването на Patel et al. (13) е извършено при мъжки мишки. Като се има предвид фактът, че клинично сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване се среща по-често при затлъстели жени (16), човек се пита дали епикардното мастно възпаление и свързаните с това сърдечни промени при дефицитни на ACE2 мъжки мишки биха били преувеличени при жените. Това може да бъде особено важно по отношение на ACE2/Ang 1-7/Mas, тъй като естрогените влияят на RAAS. По-специално, балансът Ang II/Ang 1-7 е диференцирано регулиран при затлъстели мъжки и женски мишки и допринася за различна чувствителност към сърдечно-съдови заболявания, свързани със затлъстяването (17). По-нататъшни проучвания, изследващи връзката между епикардната мастна тъкан, RAAS и кардиомиопатията при женски модели на затлъстяване, могат да хвърлят светлина върху това защо сърдечната недостатъчност със запазена фракция на изтласкване е по-често при затлъстели жени.

И накрая, интригуващо откритие е наблюдението, че епикардното възпаление, сърдечният метаболизъм и сърдечната дисфункция са по-лоши при нокаутираните ACE2 мишки с високо съдържание на мазнини, отколкото при контролите, хранени с мазнини, въпреки че мишките с дефицит на ACE2 са по-малко затлъстели от дивия им тип колеги, показващи обратна връзка между кардиомиопатията с адипоз и телесното тегло (13). Данните показват, че докато затлъстяването води до сърдечна дисфункция, докато е налице АСЕ2, има известна кардиопротекция, явление, което се губи, когато АСЕ2 отсъства. Тези наблюдения могат да имат важно клинично значение и могат да обяснят, поне отчасти, „парадокса на затлъстяването“, при който пациентите с наднормено тегло/затлъстяване със сърдечно-съдови заболявания имат по-благоприятен резултат с по-малко сърдечно-съдови събития от слабите индивиди (18). Може би регулирането на системата ACE2/Ang 1-7/Mas при затлъстели лица може да е свързано със „здрава” кардиопротективна епикардна мастна тъкан, докато при по-слаби индивиди това е притъпено, което води до по-лоши сърдечни резултати. По-нататъшното разследване на тази парадигма може да разкрие някои предполагаеми механизми, лежащи в основата на парадокса на затлъстяването.

В обобщение, констатациите на Patel et al. (13) повдигат някои идеи, провокиращи размисъл, като възможната роля на ACE2 в парадокса на затлъстяването и потенциала за диференциално регулиране на ACE2/Ang 1-7 при кардиомиопатия, свързана със затлъстяването, и предоставя нови прозрения за кардиопротективните механизми на ACE2/Ang 1-7/Mas при затлъстяване. По-конкретно, проучването напредва в областта чрез идентифициране на епикардната мастна тъкан като важна цел за ACE2 и нейните партньори, които при недостиг водят до възпалителен отговор, който насърчава нарушен миокарден метаболизъм и сърдечна дисфункция. Като се има предвид нарастващият клиничен интерес към перорално активен Ang 1-7 като потенциално терапевтично средство при много заболявания (19,20), може би свързаното със затлъстяването сърдечно-сърдечно заболяване трябва да бъде добавено към списъка на състоянията, които могат да се възползват от такъв подход.

Информация за статия

Финансиране. R.M.T. се подпомага чрез безвъзмездни средства от Британската фондация за сърце (CH/12/4/29762 и RG/13/7/30099).

Двойственост на интересите. Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.