ВЪВЕДЕНИЕ
Затлъстяването е епидемия с голямо въздействие в САЩ, 1 с повече от 72 милиона засегнати възрастни. 1 Разпространението на това заболяване бързо се увеличава; през 2009 г. почти 2,4 милиона повече възрастни се считат за затлъстели, отколкото през 2007 г. 1 Затлъстяването при възрастни се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) от 30 kg/m 2 или по-висок. 2 През 2008 г. 34% от възрастните американци се считат за затлъстели. 3
Затлъстяването увеличава риска от сериозни заболявания като коронарна болест на сърцето, диабет тип 2, метаболитен синдром, инсулт и някои видове рак. Около 300 000 смъртни случая годишно могат да се отдадат на затлъстяването. Хората, които се считат за затлъстели, имат 50% до 100% повишен риск от преждевременна смърт от всички причини в сравнение с индивиди със здравословно тегло. 3 Смъртността от всички причини обикновено е най-ниска с ИТМ от 20,0 до 24,9 kg/m 2. 4
Увеличаването на теглото, водещо до затлъстяване, се получава, когато приемът на храна на човек е по-голям от изразходваната енергия. Гените, метаболизмът, културното минало и социално-икономическият статус могат да допринесат за увеличаване на теглото; поведението и околната среда също играят голяма роля. Последните два фактора предоставят най-голяма възможност за профилактика и лечение. 2
Въпреки че промените в диетата и начина на живот винаги трябва да бъдат насърчавани, много хора изпитват затруднения при извършването на тези промени и не могат да поддържат загуба на тегло само с тези инструменти. Фармакологичното лечение може да бъде от полза при регулирането на приема на храна и телесното тегло при тези индивиди. Комбиниран продукт от налтрексон със забавено освобождаване (SR) и бупропион SR (Contrave, Orexigen Therapeutics) се изследва за дългосрочно лечение на затлъстяването. Този продукт действа чрез стимулиране и инхибиране на различни пътища на централната нервна система (ЦНС), което води до намаляване на теглото и поддържане на загуба на тегло.
ХИМИЧНИ И ФИЗИЧНИ СВОЙСТВА
Налтрексон, чист опиоиден антагонист, е синтетичен роднина на оксиморфон и налоксон. Бяло кристално съединение, разтворимо във вода. 5
Бупропион, антидепресант от амино-кетоновия клас, е инхибитор на обратното поемане на допамин. Структурата му наподобява тази на диетилпропиона, анорексиант и симпатомиметичен агент. Бупропионът е бяло кристално съединение, което е силно разтворимо във вода. Той е свързан с фенилетиламините, които са известни със своите стимулиращи ефекти. 5
МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ
Механизмът, чрез който комбинацията от налтрексон SR/бупропион SR предизвиква загуба на тегло, не е напълно изяснен. Изследванията на пътищата на ЦНС, които регулират приема на храна и телесното тегло, идентифицират хипоталамусната меланокортинова система и мезолимбичната система за възнаграждение. Тези системи са целта на тази комбинация. 6
Невроните, произвеждащи про-опиомеланокор калай (POMC) в хипоталамуса освобождават α – меланоцит-стимулиращ хормон (MSH) и β-ендорфин. α – MSH медиира аноректичния ефект на POMC, докато β-ендорфинът е отговорен за автоинхибиторната обратна връзка, която инактивира аноректичния ефект. 7 - 9 Бупропион може да се използва за стимулиране на POMC невроните, докато налтрексонът може да се използва за блокиране на автоинхибиторната обратна връзка, свързана със спад в намаляването на теглото. 7, 8 Предполага се, че механизмът на действие на комбинацията може също да регулира мезолимбичните пътища за възнаграждение, което може да доведе до по-нататъшно намаляване на теглото чрез модулиране на стойностите на възнагражденията и целенасочено поведение. 6, 8
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Поглъщане и разпределение 5
Налтрексон претърпява бързо и почти пълно усвояване след перорално приложение. Приблизително 96% от дозата се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пиковите плазмени нива (Cmax) на налтрексон, както и тези на активния метаболит 6-β-налтрексол, се наблюдават в рамките на един час след перорално приложение. Свързването на налтрексон с протеини е само 21%.
Бупропион се абсорбира бързо след перорално приложение. Времето до Cmax е приблизително пет часа. Приложението с храна не влияе върху концентрацията на Cmax или концентрацията на бупропион под кривата (AUC). Бупропионът е 84% свързан с протеина.
Метаболизъм и елиминиране 5
Налтрексонът претърпява обширен метаболизъм при първо преминаване и бионаличността през устата варира от 5% до 40%. Това лекарство се метаболизира чрез не-цитохром-медиирано превръщане на дехидрогеназа в 6-β-налтрексол, активен метаболит и два други незначителни метаболита, 2-хидрокси-3-метокси-6-β-налтрексол и 2-хидрокси-3- метилналтрексон. Въпреки че основното лекарство и неговите метаболити се екскретират предимно чрез бъбреците, фекалният път се счита за незначителен път на елиминиране. Средният полуживот на елиминиране на налтрексон е четири часа, а средният елиминационен полуживот на 6-β-налтрексол е 13 часа.
Бупропионът претърпява обширен чернодробен метаболизъм чрез цитохром P450 (CYP) 2B6 до хидроксибупропион, както и не-CYP-медииран метаболизъм до еритрохидробупропион и треохидробупропион. И трите метаболита са активни, но тяхната активност е само 20% до 50% толкова мощна, колкото тази на бупропиона. Лекарството се екскретира предимно чрез бъбреците като метаболити.
НЕЖЕЛАНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ЕФЕКТИ
Според две публикувани клинични проучвания, 6, 7 най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (AEs) за налтрексон SR/бупропион SR са били с гастроинтестинален характер. Гадене се съобщава при 27% до 34% от участниците, с повишена честота, свързана с по-висока доза налтрексон компонент. Главоболието се съобщава по-често в лекуваните групи (14% до 24% от участниците), отколкото в плацебо групите.
И в двете клинични проучвания честотата на запек (15% –24%), световъртеж (7% –14%) и сухота в устата (8%) е по-висока при изследваното лекарство, отколкото при плацебо. В едно от проучванията има съобщения за преходно повишаване на систоличното кръвно налягане (BP) с около 1,5 mm Hg. В края на двете проучвания обаче имаше средно намаление на систоличния АН в сравнение с изходното ниво.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА 5
Не са известни значими лекарствени взаимодействия, включващи налтрексон. Съществува потенциал за лекарствени взаимодействия с бупропион поради обширния му метаболизъм, особено с агенти, които се метаболизират от изоензима CYP 2B6. Бупропион не се метаболизира от CYP 2D6, но съществува потенциал за лекарствено взаимодействие, когато се прилага с лекарства, които се метаболизират от този изоензим.
КЛИНИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ
Гринуей и др. 6 и Wadden et al. 7
Проведени са две 56-седмични, многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания на налтрексон SR/бупропион SR. Проучването фаза 3 Greenway е предназначено да изследва загубата на тегло при възрастни с наднормено тегло и затлъстяване. Проучването на Wadden е предназначено да изследва ефикасността и безопасността на налтрексон SR/бупропион SR като допълнение към интензивната модификация на поведението при лечението на затлъстяването. За да бъдат допустими да бъдат включени в което и да е от проучванията, пациентите трябва да отговарят на следните критерии:
Те трябва да са на възраст между 18 и 65 години.
Те трябва да имат ИТМ от 30 до 45 kg/m 2 и неусложнено затлъстяване, или BMI от 27 до 45 kg/m 2 и контролирана хипертония или дислипидемия, или и двете.
Жените в детеродна възраст трябва да използват ефективна контрацепция.
Пациентите бяха изключени от тези проучвания, ако:
тяхното затлъстяване е от известен ендокринен произход (т.е. или диабет тип 1, или тип 2).
те са имали мозъчно-съдова, сърдечно-съдова, чернодробна или бъбречна болест.
те са претърпели предишна операция или интервенция на устройство за затлъстяване.
те са загубили или наддали повече от 4 кг в рамките на три месеца преди рандомизирането в проучването.
те са имали анамнеза за припадъци, сериозни психиатрични заболявания или злоупотреба с наркотици или алкохол през последните 12 месеца.
бупропион или налтрексон са били предписани през предходните 12 месеца.
те са били бременни или кърмещи.
В проучването Greenway от 1742 пациенти, които са били записани и са получили лечение, 870 са завършили 56-седмичното лечение. В съотношение 1: 1: 1 участниците получават налтрексон SR 32 mg/бупропион SR 360 mg (n = 583), налтрексон SR 16 mg/бупропион SR 360 mg (n = 578) или съответстващо плацебо (n = 581). За всички участници също бяха предписани лека хипокалорична диета и програма за упражнения.
Проучването на Wadden включва 793 участници, които са разпределени на случаен принцип в съотношение 1: 3, за да получат или плацебо, или налтрексон SR 32 mg/ден плюс бупропион SR 360 mg/ден. На участниците в двете групи беше предписана интензивна програма за модификация на поведението. Изходните демографски данни бяха сходни във всички групи.
Първичните крайни точки за ефикасност са процентът на промяна в телесното тегло и делът на пациентите, които са постигнали намаление с 5% или повече тегло спрямо изходното ниво на седмица 56. Числените резултати от мерките за първичен резултат са изброени в таблица 1 .
МАСА 1
Първични и вторични резултати за участниците, завършили 56 седмици на контраветерапия inTwoTrials
| Промяна в телесното тегло (%) | –1,8% | –6,7% | –8,1% | –7,3% | –11,5% |
| Промяна в телесното тегло (кг) | –1.9 | –6,5 | –8,0 | ||
| Участници със загуба на тегло от 5% или повече | 67 (23%) | 155 (55%) | 183 (62%) | 60,4% | 80,4% |
| Участници със загуба на тегло 10% или повече | 31 (11%) | 85 (30%) | 102 (34%) | 30,2% | 55,2% |
| Участници със загуба на тегло от 15% или повече | 9 (3%) | 40 (14%) | 51 (17%) | 17,9% | 39,5% |
NBSR = комбинация налтрексон SR/бупропион SR.
Дозата налтрексон SR е отбелязана в таблицата (16 и 32 mg). Дозата на бупропион SR е фиксирана на 360 mg/ден.
ТАБЛИЦА 2
Често съобщавани нежелани събития в две изпитания на Contrave
| Гадене | 30 (5,3%) | 155 (27,2%) | 171 (29,8%) | 21 (10,5%) | 199 (34,1%) | * За всички сравнения, P 10, 11 |
Contrave е последното в поредицата от предложени лекарства за отслабване, които са отхвърлени от FDA. През октомври 2010 г. FDA отхвърли NDA за лоркасерин (APD-356, Lorqess, Arena), заявявайки, че опасенията за безопасност надвишават "пределната" ефективност на лекарството при загуба на тегло поради възможна връзка между лекарството и туморите при плъхове. 12 През същия месец FDA също отхвърли NDA за комбинация топирамат/фентермин (Qnexa, Vivus) и принуди изтеглянето на сибутрамин (Meridia, Abbott) от пазара след 13 години поради повишен риск от инфаркти и инсулти . 12, 13 FDA поиска оценка на потенциала на Qnexa за причиняване на вродени дефекти и сърдечни проблеми. 13
FDA не е одобрила нито едно ново лекарство за отслабване, отпускано по лекарско предписание, тъй като орлистат (Xenical, Roche/Genentech) през 1999 г. Орлистат остава единственото лекарство, одобрено за дългосрочна употреба при управление на теглото. Alli (GlaxoSmithKline) е одобрена от FDA форма без рецепта на орлистат. Проучване от Канада предупреждава за възможна връзка между орлистат и бъбречно заболяване. 14 Тази информация обаче все още не е установена, тъй като това е само наблюдателно проучване. Може да е разумно периодично да се проследява бъбречната функция при пациенти, приемащи орлистат.
През 1997 г. комбинацията от диета-лекарство фенфлурамин-фентермин (Fen-Phen) беше изтеглена от пазара поради съобщения за повредени сърдечни клапи. Това доведе до скъпи правни спогодби. Оттогава фармацевтичните компании се отказват от разработването на лекарства за отслабване. 10 Неотдавнашната поредица от откази от FDA може да доведе до допълнителни колебания от малкото фармацевтични компании, които все още се опитват да постигнат напредък на пазара за отслабване. С нарастващата епидемия от затлъстяване това забавяне е наистина жалко.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ефектите от налтрексон SR/бупропион SR (Contrave) могат да бъдат от полза при дългосрочното лечение на затлъстяването при възрастни, но е необходимо допълнително проучване на профила на безопасност на лекарството, преди FDA да може да даде одобрение. Проучванията показват ползи от по-голямото намаление на теглото в сравнение с диетичните промени или само поведенческата терапия. Заедно с поведението и диетичните промени, това лекарство намалява телесното тегло с 5% до 15% и поддържа загуба на тегло; Въпреки това, промените в диетата и начина на живот винаги трябва да останат първата линия на лечение на затлъстяването. Ако и когато Contrave се появи на пазара, клиницистите трябва да преценят дали пациентът се е ангажирал с целите за намаляване на теглото и промените в начина на живот, преди да предпише този продукт.
Бележки под линия
Разкриване: Авторите не съобщават за търговски или финансови отношения по отношение на тази статия.
- Takeda и Orexigen обявяват одобрение от FDA на Contrave; (налтрексон HCI и бупропион HCI)
- Странични ефекти на Contrave (таблетки с удължено освобождаване на налтрексон HCl и бупропион HCl), предупреждения, употреба
- Противоречи на потребителските отзиви за отслабване в
- Новото лекарство за отслабване комбинира налтрексон и бупропион австралийска докторска група
- Трябва ли да се съглася с празно отслабване на стомаха - Global Study UK