От Катедрата по медицина (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), Университетски медицински център на VU, Амстердам, Холандия и Институт за сърдечно-съдови изследвания, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Амстердам, Холандия.

От Катедрата по медицина (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), Университетски медицински център на VU, Амстердам, Холандия и Институт за сърдечно-съдови изследвания, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Амстердам, Холандия.

От Катедрата по медицина (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), Университетски медицински център на VU, Амстердам, Холандия и Институт за сърдечно-съдови изследвания, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Амстердам, Холандия.

От Катедрата по медицина (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), Университетски медицински център на VU, Амстердам, Холандия и Институт за сърдечно-съдови изследвания, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Амстердам, Холандия.

От Катедрата по медицина (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., G.V., C.D.A.S.), Университетски медицински център на VU, Амстердам, Холандия и Институт за сърдечно-съдови изследвания, Vrije Universiteit (R.T.J., E.H.S., R.G.I.J., C.D.A.S.), Амстердам, Холандия.

Преглеждате най-новата версия на тази статия. Предишни версии:

Резюме

Заден план- Затлъстяването е свързано с повишен риск от развитие на микроангиопатия, хипертония и инсулинова резистентност. Ние предположихме, че затлъстяването е основната причина за микроваскуларна дисфункция, което може да допринесе за развитието на тези нарушения, свързани със затлъстяването.

Как затлъстяването причинява заболяване на големите артерии и микроангиопатия е слабо разбрано. Отчасти това може да са последиците от свързаната със затлъстяването хипертония, инсулинова резистентност и дислипидемия, но тези рискови фактори не могат напълно да обяснят връзката на затлъстяването с болест на големите артерии и микроангиопатия. 5,6

Ние предположихме, че затлъстяването може да бъде основната причина за микроваскуларна дисфункция и че това има няколко патофизиологични последици. Първо, това може да представлява път, по който затлъстяването повишава кръвното налягане и намалява инсулиновата чувствителност. В допълнение, той може пряко да допринесе за свързаната със затлъстяването микроангиопатия. Всъщност има някои доказателства, че измерванията на затлъстяването при здрави индивиди са свързани с нарушена микросъдова функция. Освен това е доказано, че микроваскуларната дисфункция увеличава периферното съдово съпротивление и води до развитие на хипертония, което показва ролята на микроваскуларната дисфункция в развитието на хипертония. 9-11 И накрая, се предлага микроваскуларна дисфункция в базалното състояние и по време на хиперинсулинемия, за да се обяснят частично дефектите в способността на инсулина да увеличава усвояването на глюкоза в инсулинорезистентни състояния като хипертония и затлъстяване, 12,13 поради нарушено набиране на хранителни капиляри в мускулите по време на физиологична хиперинсулинемия може да наруши доставката и усвояването на глюкозата. 14.

С оглед на тези съображения ние предположихме, че затлъстяването се характеризира с нарушена микросъдова функция в основното състояние и по време на физиологична хиперинсулинемия и че такива увреждания могат да допринесат за развитието на свързана със затлъстяването микроангиопатия, хипертония и инсулинова резистентност. За да изследваме това, ние изследвахме микросъдовата функция в базалното състояние и по време на физиологичната хиперинсулинемия при слаби и затлъстели жени.

Методи

Субекти

Включихме 16 слаби (индекс на телесна маса 2) и 12 жени със затлъстяване (индекс на телесна маса> 30 kg/m 2). Доброволците бяха наети чрез реклами във вестници. Участниците са били здрави, както е преценено от медицинската история, недиабетни, 15 нормотензивни (

микроваскуларна

Фигура 1. Дизайн на кабинета. Микроциркулацията показва микросъдови измервания; АН, измервания на кръвното налягане; X, кръвна проба. За сравнение между слабите и затлъстелите жени, концентрациите на инсулин и FFA са средни за 6 измервания при t = 0, 60, 120 и 180 минути в деня на изследване на инсулина и t = 0 и 180 минути в деня на изследване с физиологичен разтвор. Глюкозната концентрация е средно за 4 измервания при t = 0 и 180 минути и в двата учебни дни. За анализи в рамките на двата дни на изследване, концентрациите на инсулин и глюкоза са средни концентрации при t = 0 и 180 минути. Концентрациите на инсулин по време на скоби се измерват при t = 300 минути.

Хиперинсулинемична, евгликемична скоба

Инсулиновата чувствителност се определя с помощта на хиперинсулинемичния метод на евгликемична скоба, както е описано по-горе, 16 със скорост на инфузия на инсулин от 40 mU · m −2 · min -1. М-стойността се определя като скорост на инфузия на глюкоза през втория час на скобата, изразена на килограм телесно тегло. Стойността M/I е M-стойността, изразена на единица плазмена концентрация на инсулин. Изследване за контрол на времето и обема беше проведено по идентичен начин на по-късна дата.

Микроваскуларни измервания на кожата

Проведени са капилярни изследвания на ноктите, както е описано по-горе. 8,13,17 Накратко, капилярите на нокътните гънки в кожата на пръстите бяха записани преди и след 4 минути артериална оклузия с цифров маншет. Тази процедура беше извършена два пъти и средната стойност на двете измервания беше използвана за анализи. Изчислихме изходната капилярна плътност, като преброихме броя на непрекъснато перфузираните еритроцити капиляри през период от 15 секунди. Може да се види, че други капиляри са периодично перфузирани и те могат да представляват важен функционален резерв. Използвахме постоклузивна реактивна хиперемия, за да оценим този функционален резерв. Постклюкционното капилярно набиране се изчислява чрез разделяне на увеличението на плътността на изходната плътност. Ежедневният коефициент на вариация на постоклузивното капилярно набиране е бил 15,9 ± 8,0%, както е определено при 10 индивида на 2 отделни дни.

Микроваскуларният ендотел - (in) зависима вазодилатация се оценява с лазерна доплер флоуметрия заедно с йонофореза на ацетилхолин (ACh) и натриев нитропрусид (SNP), както е описано по-горе. 8,13,17 Ежедневният коефициент на вариация е 12,2 ± 9,7% за ACh-медиирана вазодилатация и 16,4 ± 8,1% за SNP-медиирана вазодилатация, както е определено при 10 индивида за 2 отделни дни. За да се изключи възможна неспецифична микроваскуларна реактивност, ние изследвахме ефектите на хиперинсулинемията върху реакциите на носителя на ACh (манитол 3%) и SNP (вода за инжекции).

Кръвно налягане

Амбулаторно 24-часово проследяване на кръвното налягане (Spacelabs 90207) се извършва, както е описано по-горе. 8,13 Една от затлъстелите жени не е завършила измерването поради непоносимост към непрекъснатото присъствие на маншета около ръката. По време на учебните дни бяха определени измервания на кръвното налягане, както е показано на Фигура 1 (Colin Press-Mate BP-8800). Средната стойност от 3 измервания през всеки период е използвана за допълнителни анализи.

Статистически анализи

Данните се изразяват като средна стойност ± SD или медиана (интерквартилен диапазон), както е подходящо. За да изследваме разликите в микросъдовата функция между слабите и затлъстелите жени, използвахме средното за 2 микросъдови измервания, т.е. първите 2 измервания в деня на изследване на инсулина (Фигура 1). (Използването на средната стойност на първите 2 микросъдови измервания в деня на изследване с физиологичен разтвор даде сходни резултати.) За анализ на асоциациите използвахме средната стойност на 4 микросъдови измервания, т.е. първите 2 измервания както в дните на изследване на инсулина, така и в солевия разтвор (Фигура 1).

Разпределението на променливите беше тествано за нормалност. Сдвоен студент т тестът беше използван за сравняване на постно с наднормено тегло жени и сдвоени Student’s т тест за сравнение на инсулина с физиологичен разтвор. Тестът на Wilcoxon с ранг за 2 свързани проби беше използван за изследване на медиирани от инсулин ефекти върху реакциите на носителя. Използван е многократен регресионен анализ, за ​​да се изследва объркването от систоличното кръвно налягане, концентрацията на липиди в кръвта, употребата на орални контрацептиви или менструалните фази и за изследване на асоциациите с корекция на възрастта. Извършен е анализ на взаимодействието, за да се проучи дали асоциациите са различни между слабите и затлъстелите жени. Двустранна стойност на вероятността от P

ТАБЛИЦА 1. Характеристики на двете проучвателни групи

Метаболитни и хемодинамични променливи преди и по време на инфузия на инсулин и физиологичен разтвор при слаби и затлъстели жени

В сравнение с инфузията с физиологичен разтвор, концентрациите на глюкоза в кръвта се повишават по време на инфузията на инсулин при слаби жени, тъй като концентрациите на глюкоза са фиксирани при 5 mmol/L (0,6 ± 0,6 срещу -0,1 ± 0,9 mmol/L, P

ТАБЛИЦА 2. Метаболитни и хемодинамични променливи преди и по време на инфузии на инсулин и физиологичен разтвор

Микроваскуларната функция е нарушена при затлъстелите в сравнение с слабите жени

Няма разлики в изходната перфузионна капилярна плътност между слаби и затлъстели жени (Таблица 3). Постклюкционното капилярно набиране е намалено при жени със затлъстяване (P

ТАБЛИЦА 3. Микроваскуларни измервания преди и по време на инфузии на инсулин и физиологичен разтвор

Фигура 2. Микроваскуларни измервания преди започване на инфузиите и след 2-часова инфузия на инсулин или физиологичен разтвор. *P

В сравнение с слабите жени, затлъстелите жени са имали дислипидемия и повишено систолично кръвно налягане (Таблица 1). Множественият регресионен анализ показа, че корекцията за свободни мастни киселини (FFA) не оказва съществено влияние върху връзката на затлъстяването с нарушено капилярно набиране (β, -16,2 срещу -16,3 процентни пункта) или ACh-медиирана вазодилатация (β, -147,2 срещу -144,6 процентни пунктове). Корекцията на концентрациите на HDL холестерол или триглицериди също даде подобни резултати (данните не са показани). Корекцията за систолично кръвно налягане не променя връзката между затлъстяването и нарушеното капилярно набиране (β, -16,8 срещу -16,3 процентни пункта), но намалява връзката между затлъстяването и нарушената ACh-медиирана вазодилатация с 38% (β, -89,4 спрямо -144,6 процентни пунктове). Асоциациите не се променят съществено, ако употребата на орални контрацептиви или фаза на менструалния цикъл (фоликуларен или лутеален) е добавена към модела (данните не са показани).

Микроваскуларната функция е свързана с кръвното налягане и инсулиновата чувствителност при слаби и затлъстели жени

Фигура 3 показва, че намаленото набиране на капиляри и ACh-медиираната вазодилатация са свързани както с повишено 24-часово систолично кръвно налягане, така и с намалена инсулинова чувствителност при слаби и затлъстели жени. Анализът на взаимодействието показва, че тези асоциации не са били значително повлияни от наличието на затлъстяване (данните не са показани). Използването на стойността M вместо стойността M/I не доведе до различни заключения (данните не са показани).

Фигура 3. Корелации между капилярно набиране, ACh-медиирана вазодилатация, 24-часово систолично кръвно налягане и инсулинова чувствителност при слаби (отворени кръгове) и затлъстели (затворени кръгове) жени. Коефициентите на корелация се коригират според възрастта.

Индуцираните от инсулина промени в микроваскуларната функция са нарушени при затлъстелите в сравнение с слабите жени

В сравнение с инфузията с физиологичен разтвор, инфузията на инсулин не променя изходната перфузирана капилярна плътност, но увеличава постоклузивното капилярно набиране в постно (15,4 ± 13,4 срещу -0,4 ± 8,7 процентни пункта, P 11 при нормални и хипертонични слаби индивиди, 8,13 и при лица с фамилна предразположеност към хипертония. 10 Нашето проучване беше с напречно сечение и поради това не можем да изключим възможността микроваскуларната дисфункция да е резултат от малко повишаване на кръвното налягане. Фактът обаче, че разликите в кръвното налягане биха могли да обяснят най-малко малка част от разликите в микросъдовата функция между слабите и затлъстелите жени категорично предполага, че наличието на затлъстяване е по-важен предиктор за микроваскуларна дисфункция, отколкото кръвното налягане само по себе си.

При жени с наднормено тегло, индуцираното от инсулина увеличаване на васкулатацията, зависима от микроваскуларен ендотел, е отменено, но индуцираното от инсулина увеличение на постоклузивното капилярно набиране е запазено (Фигура 2). Обяснението за това несъответствие не е напълно ясно. Стимулът, използван при поклузивна капилярна рекрутация (т.е. увеличен поток) се различава от този, използван при вазодилатация, зависима от микроваскуларен ендотел (т.е. ACh), и индуцираните от инсулина промени в отговорите на тези стимули могат да бъдат диференциално чувствителни към затлъстяването. Освен това се смята, че капилярната перфузия се регулира не само от предкапилярния артериоларен тонус и артериоларна вазомоция 14, но и от характеристиките на самата капилярна мрежа. 22.

Въпреки че мускулите са основното периферно място на усвояването на глюкоза, медиирано от инсулин, и съдовата резистентност, ние изследвахме кожата, а не мускулната микроваскуларна функция, тъй като в кожата функционалното капилярно набиране може директно да се визуализира и измери in vivo. Сравними метаболитни и микросъдови ефекти, медиирани от инсулин, могат да бъдат демонстрирани върху кожата и мускулите. 17,29 В допълнение, микросъдовата функция на кожата се свързва с кръвното налягане, 8,13, а хипертонията се характеризира с дефекти както на мускулната, така и на кожната микросъдова функция. 13,30 По този начин, изследването на микросъдовата функция на кожата изглежда разумен модел на мускулна микроваскуларна функция.

Трябва да се внимава при екстраполиране на настоящите констатации при жените към мъжете, въпреки че предишни данни показват, че връзката между съотношението между талията и ханша и микросъдовата функция на кожата е сходна при мъжете и жените (Erik H. Serné, MD, PhD, et al, непубликувани данни, 2002). Проучихме жените, за да сведем до минимум ефектите от половите различия. Предишни проучвания показват полови различия в реакциите на кръвния поток на кожата на провокативни маневри 31 и в производството на ендотелен NO в кожната микроваскулатура. 32 В допълнение, екстраполацията към други популации жени трябва да се извършва с повишено внимание поради възможни пристрастия при подбора. Ако обаче има нещо, може да се очаква, че настоящите резултати подценяват ефектите от затлъстяването като цяло, тъй като изследвахме група здрави, нехипертонични и недиабетни жени със затлъстяване. И накрая, малкият брой участници може да са скрили взаимодействие на затлъстяването във връзката между микросъдовата функция и усвояването на глюкоза, медиирано от инсулин.

В обобщение, ние сме първите, които съобщават, че затлъстяването е свързано с нарушена микроваскуларна функция на кожата, измерено като поклузивна капилярна рекрутация и вазодилатация, зависима от ендотел, в основното състояние и по време на физиологична хиперинсулинемия. Освен това демонстрирахме, че нарушената микросъдова функция е свързана с повишено кръвно налягане и нарушена чувствителност към инсулин при слаби и затлъстели жени. Нарушението на микросъдовата функция, свързано със затлъстяването, може да допринесе за повишения риск от развитие на микроангиопатия, хипертония и инсулинова резистентност. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се изяснят механизмите, които свързват затлъстяването и увреждането на микросъдовата функция. Такива проучвания са важна стъпка за разработване на стратегии за превенция на свързаната със затлъстяването микроангиопатия, хипертония и инсулинова резистентност.

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Холандската фондация за изследване на диабета (DFN 98.102) и от Холандската организация за здравни изследвания и развитие (ZonMw 940-37-025).