Резюме

Разстройството от аутистичния спектър (ASD) е невроразвиваща разлика, при която засегнатите индивиди проявяват нарушено социално взаимодействие и комуникация и ограничено и повтарящо се поведение и интереси (1). Големи кохортни близначни проучвания показват, че както генетичните, така и споделените и несподелените фактори на околната среда допринасят за ASD (2, 3), въпреки че не е известна ясна етиология.

нова

За опустошителни неврологични състояния като ASD се предполага, че трябва да се изследва всеки прост избор на начин на живот, който може да предотврати или арестува невроавтоимунната реактивност, като контролируем избор на диета (4). Има години на дискусии относно прилагането на безглутенови/безказеинови (GF/CF) диети и кетогенна диета (KD) и напоследък на пробиотици за ASD. Проблемът с тези диетични препоръки е, че те се правят на общо ниво за всички индивиди с ASD.

Този неперсонализиран подход, който счита, че всички индивиди от спектъра имат една и съща комбинация от метаболитни, ендокринни и физиологични промени, е една от причините, лежащи в основата на неоспоримите доказателства за тяхната ефективност, където някои проучвания показват подобрение на симптомите на ASD след GF/CF диета (5–9), а други не (10–12). По същия начин, въпреки че KD е показал, че подобрява общителността и комуникацията и намалява самонасочващото се повтарящо се поведение в генетичен миши модел на ASD (13), в човешко проучване някои участници не са в състояние да понасят KD и от останалата група, само 60% показват подобрение на симптомите на ASD, които варират от незначително до значително подобрение (14). Тези открития предполагат, че тези диети може да не са ефективни за всички индивиди с ASD, а някои дори могат да получат дискомфортни резултати, които ги карат да прекратят режима, което е въпросът, който тази перспективна статия има за цел да разгледа.

Тази статия представя нов, персонализиран режим на диетично лечение, който (1) ще избегне трудността и потенциално вредните ефекти от ограничаването на определени хранителни вещества ненужно и (2) ще създаде целенасочено лечение за индивидуалния имунологичен и ендокринен профил на всеки пациент с това разстройство за което все още няма лечение.

Тази перспектива не подкопава възможността GF/CF диетата и KD да са от полза за някои индивиди с ASD, както беше показано в проучване, което установи, че и двете диети водят до значително подобрение на симптомите на ASD при група от 15 участника, а KD дава резултат по-добри резултати от познанието и общителността в сравнение с GF/CF диетата (15). Вместо това той твърди, че тези обобщени диетични планове на GF/CF диета и KD не са от полза за всички индивиди с ASD, като се имат предвид различните физиологични профили на всеки индивид, и че като някои неблагоприятни ефекти от тези диети са започнали да се появяват с последните проучвания (16 ), те не трябва да се препоръчват на всички лица с ASD без първоначален скрининг и трябва да бъдат заменени от индивидуализирани диетични планове, които най-добре отговарят на техния специфичен профил.

Подобна идея за промяна на тези традиционни диети наскоро бе възприета и от други изследователи. Едно проучване тества модифицирана кетогенна безглутенова диета с добавка на добавка MCT и установи някои подобрения на основните симптоми на аутизъм, с изключение на ограничено и повтарящо се поведение (17). Друго проучване тества безглутенова, без казеин, без соя диета с добавяне на специални витаминни/минерални добавки, включително основни мастни киселини и храносмилателни ензими и наблюдава подобрения в симптомите на ASD при 67 деца и възрастни с ASD, но някои участници също преживяло гадене, чревни симптоми, леко гадене, разхлабени изпражнения, обрив по лицето, влошено поведение, повишена агресивност и повишено поведение на въртене (18). Тези констатации потвърждават необходимостта от представената тук перспектива, че проста модификация на GF/CF и кетогенни диети с добавяне на хранителни добавки може да не е достатъчна и профилирането на всеки пациент и създаването на лични диети може да е необходимото за избягвайте тези негативни преживявания и осигурете максимална полза и удовлетворение от диетичните лечения.

След като забелязват, че диетата с GF/CF води до по-големи подобрения при деца с ASD, които имат стомашно-чревни симптоми, хранителни алергии и хранителна чувствителност, Pennesi и Klein (19) предполагат, че стомашно-чревните и имунните фактори могат да разграничат диетите, които не реагират на диетата. Ние надграждаме тази перспектива, като предприемаме личен подход към тези имунологични параметри и се стремим да предоставим система за откриване на конкретния хранителен режим, на който всеки индивид с ASD ще реагира най-много.

Модел на червата-имунна-ендокринна-мозъчна ос за аутизъм

През годините външните агенти са замесени в ASD и са изследвани главно чрез сравняване на техните нива в телесните системи или използване от лица с ASD и обща популация, като пестициди (20, 21), токсични метали (22–24) и антибиотици (25, 26). Тези минали предложения остават на спекулативно ниво поради липсата на очертан механизъм за техния ефект по това време. Наскоро те придобиха сила с откритието, че тези токсиканти селективно се насочват към гените на ASD (27) и разбирането на различните метаболитни, сигнални, имунно-възпалителни функции на чревната микробиота върху мускулите, черния дроб и мозъка (28), което води до увеличаване на фокуса на изследванията върху участието на оста на червата и мозъка в различни неврологични заболявания, включително ASD (29).

С такава „промяна на парадигмата в неврологията“ (29) предишните открития, включително, но не само следните, започнаха да се изследват под чадъра на оста на червата и мозъка: разлики в пептидите на урината (30), чревната пропускливост (31), стомашно-чревния тракт проблеми при лица с ASD [които не само се срещат по-често, но също така корелират с тежестта на ASD (32)] и подобрения в поведението на ASD поради диетични промени. Предлагайки връзка между червата и мозъка при ASD (33), тази ос предлага обяснителен модел за свързване на толкова разнообразни открития от лица с ASD.

Съвсем наскоро към тази ос беше добавено друго измерение, като се вземат предвид аномалиите на имунните отговори и възпалителните профили, широко съобщени в ASD (39, 40), което дава ос „черва-имун-мозък“ (41-43). Единствените три статии, отнасящи се до тази ос по отношение на ASD, разглеждат възпалението и имунната реакция по систематичен начин и като цяло, където единият представя систематичен преглед на чревно-имунно-мозъчните механизми при ASD (41), а другият изследва ролята на секс в тази комуникация (42), последната предлага аминокиселини като потенциално лечение за намаляване на възпалението и промяна на състава на микробиотата на червата (43). Вярвам, че е по-специфичен подход към имунитета, който разглежда кои съединения, които имунната реакция се дава на всеки индивид с ASD, е оправдан и тази идея формира основата на лечението, предложено в тази статия.

Като се има предвид способността на микробиотата да произвежда психоактивни химикали, които са хормони или имат хормонални качества и разглеждайки чревната микробиота като „уникален колективен ендокринен орган“, Obrenovich et al. (44) наскоро представиха термина „микробиота-черва-мозък-ендокринен интрактоном“, основан на концепцията за интерактом, обозначаващ пълните молекулярни взаимодействия в биохимична система. Въпреки че те са създали този термин, за да обяснят съвместния метаболизъм в човешките гостоприемници като цяло, той е приложим за ASD добре. Тук бих искал да комбинирам тази терминология с имунния домейн и да замисля „чревно-имунно-ендокринно-мозъчен взаимодействие“, на който основавам своя персонализиран подход за лечение.

Смята се, че двупосочната сигнализация между червата и мозъка се осъществява чрез четири основни сигнални пътища, които са невронният път, включително блуждаещия нерв, позволявайки на чревната микробиота да влияе върху мозъка и еферентните неврони на централната нервна система, които влияят на червата; ендокринен път, включващ ентероендокринна сигнализация, стимулирана от бактериални странични продукти и активиране на ос хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA), модулираща чревната микробиота; невротрансмитери, включително серотонин, от които около 95% се произвежда в червата и тези, освободени чрез симпатикова активация и/или противовъзпалителни рефлекси, които влияят на червата; и имунна сигнализация от реакциите на защитната бариера на червата към външно получени патогени и вътрешни агенти (45–47). Докато в рамките на оста черва-мозък, имунната и ендокринната функции се разглеждат просто като пътища, позволяващи комуникация между червата и мозъка, новото наименование, използвано тук на оста черва-имунно-ендокринно-мозъчна ос, допълнително разглежда влиянието на имунните и ендокринните механизми върху мозъка и неврологичната патология.

Пробиотици

Пробиотиците, живи микроорганизми, които осигуряват полза за здравето на гостоприемника, когато се дават в адекватни количества (48), се радват на популярност като потенциална възможност за лечение на ASD, подкрепена от първоначални обнадеждени констатации за нормализиране на измененията на чревната микробиота, подобрения в стомашно-чревните симптоми и намаление на симптомите и тежестта на аутизма при прилагане на пробиотици при лица с ASD (49-51).

В предишна статия забелязах, че цялостните физиологични ефекти от диетичните интервенции са неизвестни най-вече и въпреки че GF/CF диетата и KD могат да бъдат от полза за някои подгрупи на лица с ASD, те имат определени отрицателни микробни, стомашно-чревни и метаболитни ефекти върху червата. И така, аз предложих пробиотиците като по-безопасна алтернатива от тези рестриктивни диети, тъй като те подпомагат смилането на глутена, противодействат на вредните ефекти на глутена върху пропускливостта на червата, намаляват възпалението на червата, подобряват целостта на червата и подобряват симптомите на стомашно-чревния тракт и ASD (16). Заключих, като предположих възможността специфични щамове или комбинации от пробиотици да работят по-добре за лица с ASD със специфични съпътстващи заболявания, като непоносимост към диетични протеини. Въпреки това, докато обсъждам потенциалните механизми на действие, чрез които пробиотиците могат да осигурят подобни ползи като ограничителни диети без вредните им ефекти, не съм посочил пробиотичните щамове, които притежават специфичните характеристики, за които говоря. Следователно, може да съм попаднал в същата заблуда, която критикувах по-горе, че разглеждам пробиотиците като цяло, което се стремя да поправя тук.

В отговор на погрешно представяне на пробиотиците в медиите, индустрията и научната област и обобщени изявления, пренебрегващи техните ограничения, наскоро бе отправен апел да се спазва стриктно научната дефиниция и да се избягват обобщения от изследвания на отделни пробиотични продукти (52). Тези автори повтарят изискванията да наричат ​​организма пробиотик, като например да е жив в достатъчен брой, да бъде идентифициран генетично и класифициран с най-новата терминология и да е доказал своята ефективност с подходящи по размер и проектирани проучвания (52). Те също така отбелязват важността на определянето на основата за стратификация на населението при проектиране на индивидуализирани терапии (52), което се прави в настоящия документ с ясни скринингови процедури.

По същия начин друга група се зае да покаже как такива прославяния на пробиотиците като панацеи наистина са твърде добри, за да бъдат истина. Те откриха, че пробиотиците създават индивидуализиран ефект върху чревните бактерии и структурата на лигавицата и въз основа на тези открития те призовават за разработването на нови персонализирани пробиотични подходи (53). Това е успоредно с възгледите на друга група, която отбелязва драстичното нарастване на научния, обществения и индустриалния интерес към пробиотиците и пребиотиците като потенциални агенти за управление на чревната микробиота и предполага, че тази област има потенциала да създаде нов път за персонализирана медицина (54 ).

Следвайки тези призиви за персонализирани подходи и за избягване на генерализирани, неспецифични препратки към пробиотиците, представям ново, персонализирано диетично лечение, базирано на оста черва-имунно-ендокринно-мозъчна ос за разстройство от аутистичния спектър.

Роман, персонализирано диетично лечение на ASD

Заден план

Предлагат се диетични протеини и интервенции, които да повлияят на симптомите на ASD през оста на червата и мозъка.

Panksepp (55) отбелязва, че поведението, индуцирано от ниски дози наркотици, наподобява поведение на ASD, и предлага прекомерна или необичайна активност в ендогенните мозъчни опиоидни системи на деца с ASD. Впоследствие беше предложена теория за аутизма за излишък на опиоиди. Според тази теория при индивиди с ASD пептидите с опиоидна активност се образуват от хранителни източници, особено от тези, съдържащи глутен и казеин. Тези пептиди преминават през необичайно пропусклива чревна мембрана и навлизат в централната нервна система, за да повлияят на невротрансмисията и други физиологични симптоми (56).

Основните механизми на оста на микробиота-червата-мозък на диетите с GF/CF също са свързани с предпоставките на теорията за излишъка на опиоиди (57). Повишените ендогенни опиоиди в телесните течности на лица с ASD са свързани с променена активност в ASD на ензима DPP4, който е в състояние да намали ендогенните и екзогенните нива на опиоидния пептид в кръвта (58). Предполага се, че тези прекомерни количества опиоидни пептиди преминават през кръвно-мозъчната бариера, свързват се с опиоидни рецептори и водят до симптоми на ASD. Тъй като глутенът и казеинът са предшествениците на тези опиоидни пептиди, предлага се премахването им за подобряване на симптомите на ASD чрез положително въздействие върху невротрансмисията в мозъка пряко или косвено (58).

Не е ясно обаче дали този механизъм работи при всички лица с ASD. Тази идея се подкрепя от рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, прилагащо добавка за храносмилателен ензим, което не открива значително клинично подобрение на симптомите на ASD (59). Това предполага, че не всички индивиди с ASD могат да имат необичайно храносмилане на глутен и казеин, водещо до опиоидни пептиди. По същия начин се наблюдава, че децата, които са отговорили на GF/CF диета, дават повишен имунен отговор на протеини от краве мляко и/или глиадин (60). Така че е възможно не всички индивиди с ASD да имат проблеми с храносмилането или имунна реакция към протеини от краве мляко и глиадин. Ето защо трябва да се направят индивидуални измервания, преди да се препоръча диета с GF/CF, която може да не осигури никакви поведенчески ползи за някои индивиди с ASD и дори да бъде друг отрицателен фактор, утежняващ социалната изолация (12).

От доказателства до лечение

Две предложения идват от гореспоменатите изследователи, които могат да помогнат за насочването на създаването на персонализирано лечение на ASD. Jyonouchi et al. (60), след като откриват, че подгрупата от деца с ASD, които са реагирали клинично на GF/CF диета, са имали повишено производство на възпалителен цитокин TNF-α с протеин от краве мляко и/или глиадин, предполагат, че тези отговори на диетичните протеини може да са прости, обективен маркер за оценка на наличието на хранителна непоносимост към протеини при деца с ASD. Lambert et al. (4) предлагат на практикуващите, работещи с пациенти с неврологични заболявания, да тестват за реактивност на аквапорините в храната и ако получат положителен резултат, да премахнат нарушаващите храни, което може да подобри клиничното състояние на пациента.

Тези диетични препоръки могат да се комбинират добре с пребиотични и пробиотични компоненти. Една група, която открива повишени нива на микотоксин при лица с ASD и особено на микотоксина Ochratoxin A (OTA), предлага персонализирана диета, съчетана с пробиотици за OTA-позитивни лица с ASD (62). Друга група комбинира изключваща диета с пребиотици. Пребиотиците са несмилаеми хранителни съставки, които се ферментират от пробиотици, което води до ползи за здравето на гостоприемника чрез селективно стимулиране на тези полезни бактерии и до производството на късоверижни мастни киселини (SCFAs), които могат да се дифузират в кръвта, позволявайки дистален ефект върху множество телесни органи (63). Тъй като прилагането на пребиотици и изключваща диета е довело до подобрения в социалното поведение, чревната микробиота и метаболитите при деца с ASD, авторите предполагат, че многобройните интервенции, като тяхната комбинация, може да са по-подходящи за подобряване както на физиологичните, така и на психологическите черти в ASD (64).

Вземайки предвид тези нови открития и препоръки от изследователи, представям персонализиран режим на диетично лечение, базиран на оста на червата-имунно-ендокринно-мозъчната ос и специфичната имунна реактивност и чревния микробен профил на всеки индивид от аутистичния спектър.

Това предложено персонализирано лечение включва следните три стъпки (Фигура 1).