Обезогените са замесени в дерайлирането на хомеостатичните механизми, важни за контрола на теглото.59-61 Организации, включително Световната здравна организация (СЗО) и Ендокринното общество, признават, че промишлените химикали представляват значителен риск за общественото здраве.62,63 Вещества за употреба извън хранителната и лекарствената промишленост могат да бъдат представени на пазара без оценка за токсичност.

Свързани термини:

  • Метаболитен път
  • Епигенетика
  • Ядрен рецептор
  • Адипогенеза
  • Вложен ген
  • Увеличаване на телесното тегло
  • Липидна хомеостаза
  • Съхранение на липиди

Изтеглете като PDF

За тази страница

Обезогени

Резюме

Обезогените са химикали, които нарушават нормалния хомеостатичен контрол на организма по такъв начин, че да насърчават адипогенезата и натрупването на липиди. Те са химикали, на които хората са изложени почти непрекъснато, в храните и напитките, които консумират, и в продуктите, които използват. Тези агенти могат да действат по всеки от няколко механизма, включително свързване с ядрени рецептори и нарушаване на транскрипционния контрол, пречат на нормалната активност на стероидните хормони и нарушават нормалния метаболитен баланс, контролиран от невроендокринната система. Много от най-известните и най-интензивно изследвани обезогени също са ендокринни разрушители.

Ендокринни нарушения и нарушения на енергийния метаболизъм

15.2 EDCs и затлъстяване

sciencedirect

Фигура 15.1. Тенденции към увеличаване на затлъстяването в 10 страни от ОИСР. Скорости на затлъстяване и наднормено тегло, приспособени към възрастта и пола през стандартните популации на ОИСР за 2005 г. Измерени височина и тегло в Австралия, Англия, Корея, Мексико и САЩ; самоотчитане в други страни. През 2010 г. не бяха изготвени прогнози за Австралия, Мексико и Швейцария.

Източник: Възпроизведено с разрешение от актуализацията на ОЕСР за затлъстяването през 2014 г. [1]; Анализ на OECD на данните от здравното проучване.

Фигура 15.2. Тенденции в детското затлъстяване за деца на възраст между 3 и 17 години за САЩ, Англия и Франция. Забележка: Стандартизирани възрасти, стандартна популация на ОИСР за 2005 г. Измерени ръст и тегло в Англия и САЩ, самоотчитане във Франция. Цените се основават на прага на детското затлъстяване на Световната здравна организация (СЗО).

Източник: Възпроизведено с разрешение от актуализацията на ОЕСР за затлъстяването през 2014 г. [1]; Оценките на ОИСР се основават на национални здравни проучвания.

Животински модели показват, че излагането на бременни мишки на трибутилтин води до потомство, което е по-тежко от тези, които не са изложени [5]. Съобщава се също така, че новородените мишки, изложени на синтетичния естроген диетилстилбестрол (DES), имат повишено телесно тегло [6]. Фигура 15.3 показва репрезентативна микрофотография на 4-6-месечна възраст на контролни и неонатални DES-третирани женски мишки: мишките са били третирани на 1-5-годишна възраст с 1 μg DES/kg телесно тегло/ден и затлъстяването е очевидно от 4–6 месечна възраст [6]. Други модели на животни показват, че излагането на някои полихлорирани бифенили (PCB) [7] и бисфенол A (BPA) [8] също може да предразположи животните към наддаване на тегло и затлъстяване.

Фигура 15.3. Ефекти от излагането на DES в неонаталния период върху затлъстяването на мишки на възраст 4-6 месеца. (A) Снимки и (B) Piximus денситометрични изображения за контролни и третирани с DES мишки показват разлика в размера на тялото.

Източник: Възпроизведено с разрешение от Newbold et al. [3] .

Има някои епидемиологични проучвания, подкрепящи концепцията, че излагането на EDCs може да доведе до наддаване на тегло при деца [9-11]. Най-силните доказателства идват от проучвания, които показват, че бебетата, родени от майки, които пушат тютюн, са имали ниско тегло при раждане, но са били изложени на повишен риск от затлъстяване, метаболитен синдром и ССЗ по-късно в живота [12]; и мета-анализът на множество проучвания потвърждава, че ранното излагане на живота на някои компоненти на тютюневия дим може да доведе до по-късно затлъстяване [13]. Други проучвания показват, че излагането на дихлородифенилдихлороетилен (DDE), някои ПХБ, хексахлоробензен, полибромирани бифенили, бета-хексахлороциклохексан, оксихлордан, някои диоксини, някои фурани [14] и фталати [15,16] са свързани с повишено телесно тегло.

15.2.1 Механизми на действие

Обезогените причиняват наддаване на тегло, като променят липидната хомеостаза, за да насърчат адипогенезата и липидното натрупване и това може да се случи по множество механизми, включително следното:

Увеличаване на броя на мастните клетки (адипоцити)

Увеличаване размера на мастните клетки (адипоцити), съхранение на мазнини на клетка или и двете

Промяна на ендокринните пътища, отговорни за контрола върху развитието на мастната тъкан

Промяна на хормоните, които регулират апетита, ситостта и хранителните предпочитания

Промяна на основния метаболизъм

Промяна на енергийния баланс, за да благоприятства съхраняването на калории

Промяна на инсулиновата чувствителност и липидния метаболизъм в ендокринните тъкани като панкреас, мастна тъкан, черен дроб, стомашно-чревен тракт, мозък и мускули

Зрелите адипоцити се генерират от мултипотентни стромални клетки (MSC) на фетални и възрастни тъкани [31]. Тези MSC могат да се диференцират в няколко различни клетъчни типа in vitro, включително не само мастна тъкан, но и кости, хрущяли и мускули; и излагането на бременни мишки на трибутилтин произвежда MSCs, които се диференцират за предпочитане в адипоцити, а не в кости и които показват епигенетични промени в метилиращия статус на някои адипогенни гени [21]. Това показва, че поне трибутилтин може да действа, като променя както набирането, така и диференциацията на мастните клетки. Чувствително време за такива промени би било по време на развитието на мастна тъкан в ранния живот, което може да обясни прозорците на чувствителност по време на фетален или ранен постнатален живот за развитие на затлъстяване (вж. Глава 13).

Друг механизъм на EDC действие може да бъде чрез промяна на енергийния баланс между енергийния прием и енергийните разходи. Това може да се случи чрез промяна на апетита, ситостта и хранителните предпочитания. Това може да се случи и чрез промяна на физическата активност, метаболизма в покой, адаптивната термогенеза и темповете на растеж. Въпреки че е доказано, че BPA предизвиква затлъстяване в експериментални проучвания [8] и присъства в повече от 90% от пробите от урина в Съединените щати [43], всяка връзка между нивата на BPA в човека и мастната маса остава непоследователна [44]. Напоследък обаче е установено, че нивата на BPA корелират с циркулиращите нива на адипонектин, лептин и грелин при хората, което предполага, че BPA може да действа и като пречи на хормоналния контрол на глада и ситостта [45]. .

Опасности и болести

Затлъстяване, метаболитен синдром, диабет

Обезогените се определят като съединения, които причиняват наддаване на тегло. Те могат да действат директно за увеличаване на броя на мастните клетки или съхранението на мазнини в клетките. Алтернативно, те могат да действат по-малко директно чрез промяна на апетита, скоростта на метаболизма или енергийния баланс. Излагането на някои устойчиви органични замърсители, фталати и бисфенол А може да доведе до затлъстяване при животински модели и такива съединения са все по-често замесени в бързото нарастване на затлъстяването, метаболитния синдром и диабета при младите хора. Въпреки че механизмите остават да бъдат идентифицирани, беше показано, че някои от тези съединения могат да активират активирания от пероксизома пролифератор рецептор и активирането на този рецептор е важен път за адипогенезата и затлъстяването.

Ендокринни разрушители

Резюме

Хипотезата за обезогена постулира ролята на химическите замърсители на околната среда, които нарушават хомеостатичния контрол и адаптивните механизми за насърчаване на зависещо от мазнината наддаване на тегло, водещо до затлъстяване и метаболитен синдром усложнения. Един от най-преките молекулярни механизми за свързване на излагането на околната среда на химикали с нарушената физиология се позовава на замърсители, имитиращи ендогенни ендокринни хормони или биоактивни диетични сигнализиращи метаболити, които служат като ядрени рецепторни лиганди. Органотиновият замърсител трибутилтин може да прояви токсичност чрез множество механизми, но наскоро е доказано, че свързва, активира и медиира RXR-PPARγ транскрипционната регулация, която е централна за липидния метаболизъм и биологията на адипоцитите. Съобщават се и данни в подкрепа на дългосрочните обезогенни ефекти върху мастната тъкан на цялото тяло. Органотините представляват важен модел на тест система за оценка на въздействието и епидемиологичното значение на химическите инсулти като фактори, допринасящи за затлъстяването и човешкото метаболитно здраве.

Ендокринни разрушители и затлъстяване

Как действат обезогените?

Експериментите in vivo идентифицират няколко други химикали като известни обезогени. Излагането на фунгицидите трифлумизол (Li et al., 2012), толилфлуанид (Regnier et al., 2015) или пластификаторът диетилхексил фталат (Hao et al., 2013) също доведе до затлъстяване по-късно в живота. Показано е, че трифлумизол действа чрез PPARy (Li et al., 2012), докато се смята, че толилфлуанидът действа чрез глюкокортикоидния рецептор (Regnier et al., 2015). Не е известно през кой рецепторен диетилхексил фталат действа, но може да е PPARy.

Идентифицирани са и други потенциални обезогени, за които е известно, че действат върху преадипоцитите или MSCs, за да насърчат адипогенната диференциация (Janesick et al., 2016). Те включват селскостопанските химикали хиноксифен, спиродиклофен, флудиоксонил, тебупиримфос, флузилазол, форхлорфенурон, ацетамаприд и пиметрозин (Janesick et al., 2016). Остава да се покаже кои от тези химикали са способни да предизвикат натрупване на мазнини и затлъстяване in vivo, но може разумно да се очаква, че поне някои ще се окажат добросъвестни обезогени.

Както беше споменато по-горе, за промяна на развитието са необходими само ниски нива на EDC. Това може да е така, защото защитните механизми, които съществуват в развит организъм - като способността за възстановяване на ДНК, компетентна имунна система, детоксикиращи ензими, метаболизъм в черния дроб, кръвно-мозъчната бариера и нормален (по-бавен от феталния) метаболизъм —Може все още да не бъде разработен (преглед в Heindel et al., 2017; Newbold et al., 2007). Предполага се обаче, че повече случаи на излагане на EDC, възникващи след развитие, също допринасят за затлъстяването в зряла възраст (Legler et al., 2015; Heindel et al., 2017).

Роли на замърсяването на околната среда и пестицидите при диабет и затлъстяване

Изследвания на затлъстяването

Нараства подкрепата за теорията за „обезоген за развитие“. Той популяризира концепцията, че някои химикали могат да нарушат процесите на развитие, свързани с метаболитната хомеостаза през ранния живот и по този начин да увеличат риска от затлъстяване и други свързани метаболитни заболявания. 1,41 През 2016 г. Vrijheid et al. извърши систематичен преглед и идентифицира 10 проучвания за ефектите от тежките метали и детския растеж и затлъстяване. Повечето проучвания съобщават за бавен растеж, а не за наддаване на тегло при деца, изложени на тежки метали вътреутробно или след раждането. Поради малък брой проучвания, Vrijheid et al. класифицира доказателствата като недостатъчни.

Критични прозорци на детското развитие и чувствителност към токсини в околната среда ☆

Растеж и развитие/Затлъстяване

Днес се изследва изследването на връзката между химическите експозиции на околната среда с по-специфични маркери за растежа и развитието на плода. Някои от тези събрани антропометрични измервания включват обиколка на главата, дължина, процент телесни мазнини и чиста телесна маса. Връзката между химичните вещества в околната среда и растежа и развитието е жизненоважна днес, когато наднорменото тегло е обявено за един от 10-те най-големи рискове за здравето в света от Световната здравна организация. Затлъстяването или излишните телесни мазнини допринасят за нарастващите нива на смъртност и заболеваемост от хронични заболявания в развития свят. Все по-голяма област на изследване е идентифицирането на „обезогени“ или химикали в околната среда, които насърчават затлъстяването чрез механизми за липидна регулация и адиопогенеза (производство на мастна тъкан). Някои предполагаеми обезогени също са ендокринни разрушители и нарушават функцията на хормоните за насърчаване на затлъстяването. Изследванията в тази област са сложни, тъй като въздействието на химичните вещества в околната среда върху растежа и развитието може да не следва традиционните монотонни криви доза-отговор. Следователно ефекти може да не се наблюдават както при потомството, така и при родителите или може да не са очевидни до зряла възраст.

Наследството на пренаталната експозиция на диетилстилбестрол

В продължение на почти три десетилетия от 40-те до 70-те години на миналия век диетилстилбестрол (DES), синтетичен естроген, е предписван на жени, за да се предотврати преждевременно раждане. Смята се, че до осем милиона бременности в целия свят са били лекувани с DES. Установено е, че женското потомство на майки, лекувани с DES, има повишен риск от аденокарцином на влагалището, безплодие, спонтанен аборт и преждевременно раждане. Днес DES се използва за изследване на това как химикалите в околната среда с естрогенни свойства могат да насърчат затлъстяването. Установено е, че потомството на мишки, третирани пренатално с DES, има по-ниско тегло при раждането, но след нарастването след раждането се установява, че теглото им е по-високо в сравнение с контролните мишки. Този ефект се забелязва за първи път на 2-месечна възраст и продължава до зряла възраст.

Бисфенол А

Мастна тъкан

Изследването на токсични вещества за околната среда, способни да насърчават натрупването на мазнини, създадени „обезогени“, представлява нарастващ интерес, тъй като те могат да допринесат за световната епидемия от затлъстяване. BPA принадлежи към списъка на съединенията, притежаващи това свойство, тъй като моделите на гризачи са показали, че експозицията на BPA е свързана с повишено телесно тегло (Rubin and Soto, 2009).

Няколко механизма могат да помогнат да се обясни ефектът на BPA върху увеличаването на телесното тегло. Използвайки мишка пре-адипоцитна клетъчна линия, която може да бъде диференцирана в зрели адипоцити, Masuno и колеги показаха, че BPA, както и BPA плюс инсулин, работещи чрез активирането на PI-3 киназа, могат драстично да изтласкат фибробластните клетки в пътя на диференциация на адипоцитите което води до високо натрупване на триглицерид и липопротеинова липаза (Masuno et al., 2002; Masuno et al., 2005; Sargis et al., 2009).

Възможно свързан механизъм, водещ до натрупване на триглицериди, е намаленото производство на хормона адипонектин от цялата човешка мастна тъкан, тествана, когато е изложена на много ниски нива (под наномоларен диапазон) на BPA в клетъчни или експлантатни настройки (Hugo et al., 2008). Експресията на лептин, както и на няколко ензима и транскрипционни фактори също се влияе от експозицията на BPA in vivo, както и in vitro (Phrakonkham et al., 2008; Somm et al., 2009). Заедно променената експресия и активност на тези важни медиатори на метаболизма на мазнините може да обясни увеличаването на теглото след излагане на BPA в модели на гризачи. Тези резултати също така предполагат, че заедно с други обезогени ниските, релевантни за околната среда нива на BPA могат да допринесат за феномена на човешкото затлъстяване.

Метаболитни аспекти на стареенето

8.2 EDCs и затлъстяване