Ян Дзян

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Йонг Пан

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Патреа Р. Рея

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Лин Тан

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Михай Гагея

2 Катедра по ветеринарна медицина и хирургия, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Лоренцо Коен

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Сюзън М. Фишер

3 Катедра по епигенетика и молекулярна канцерогенеза, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Peiying Yang

1 Катедра по палиативна, рехабилитация и интегративна медицина, Университет на Тексас, MD Anderson Cancer Center, Хюстън, Тексас, САЩ.

Свързани данни

Резюме

Епидемиологичните проучвания показват, че приемът на захар с диети има значително влияние върху развитието на рак на гърдата. Един от предложените механизми за въздействието на захарта върху развитието на рака включва възпаление. В настоящото проучване ние изследвахме влиянието на диетичната захар върху развитието на тумора на млечната жлеза в множество модели на мишки, заедно с механизми, които могат да бъдат включени. Установихме, че приемът на захароза при мишки, сравним с нивата на западните диети, води до повишен растеж на тумора и метастази в сравнение с диета без нишесте без захар. Този ефект се приписва отчасти на повишена експресия на 12-липоксигеназа 12-LOX) и нейния арахидонатен метаболит 12-хидрокси-5Z, 8Z, 10Е, 14Z-ейкозатетраенова киселина 12-HETE). Установихме, че фруктозата, получена от захарозата, е отговорна за улесняване на белодробните метастази и производството на 12-HETE при тумори на гърдата. Като цяло, нашите данни показват, че диетичната захар индуцира 12-LOX сигнализиране за увеличаване на риска от развитие на рак на гърдата и метастази.

Въведение

Идентифицирането на рисковите фактори за развитие на рак на гърдата е продължаващ приоритет на общественото здраве. В различни епидемиологични проучвания рискът от рак на гърдата може да бъде увеличен чрез диети с висок прием на добавена захар, дефинирани или от гликемичен индекс, или от гликемичен товар, който физиологично измерва способността на храната да повишава нивата на глюкоза след хранене (1–3). Потреблението на захар на глава от населението в САЩ е нараснало до 70 lb годишно (4), а увеличаването на потреблението на подсладени със захар напитки е определено като важен фактор за епидемията от затлъстяване, сърдечни заболявания и рак в световен мащаб ( 5). Глюкозата, инсулинът и последващият ефект на Варбург бяха основните фокуси на изследванията за ролята на захарта, особено глюкозата, в развитието на рака; въпреки това, възпалителната каскада може да бъде алтернативен път за изследване на карциногенезата, задвижвана от захар, което изисква по-нататъшно разследване. Не са провеждани предишни проучвания за пряк ефект от консумацията на захар върху развитието на рак на гърдата, като се използват животински модели на рак на гърдата или се изследват предполагаемите механизми.

Различните въглехидрати могат да имат различен ефект върху туморогенезата. През 1979 г. Hoehn et al. демонстрира, че след инжектиране на 7,12-диметилбенз (а) -антрацен (DMBA), плъхове, които консумират диети със захароза/декстроза, развиват повече тумори на млечната жлеза, отколкото плъхове, хранени с нишесте (6). Въпреки това, използвайки същия модел на плъхове, Klurfeld и колеги наблюдават противоположни резултати, че консумацията на диета с царевично нишесте е свързана с най-осезаемите и най-големите тумори от плъховете, хранени със захарна или лактозна диета (7). Следователно ефектите на диетата захароза спрямо нишестето върху растежа на тумора на гърдата все още са неубедителни. Освен това в тези проучвания авторите не съобщават за ефектите от въглехидратните диети върху метастазите на тумора на гърдата, които могат да бъдат по-податливи на диетични фактори.

Материали и методи

Мишки от щам FVB/N-Tg (MMTVneu) 202Mul/J бяха закупени от лабораторията Джаксън (Бар Харбър, Мейн), отгледани и настанени в съоръжението за животни на MD Anderson Cancer Center. За модела на ортотопична мишка MDA-MB-231, 6- до 8-седмични мишки бяха доставени от отдела за експериментална радиационна онкология на MD Anderson и им беше позволено да се аклиматизират за 3 дни преди започване на проучването. Мишките бяха хранени с диета AIN-76 (Harlan Laboratories, Livermore, CA) и вода ad libitum. Клетките MDA-MB-231 (1,5 × 106) се инжектират в четвъртата мастна подложка (мастна тъкан в слабините). За ортотопичния модел 4T1 мишките BALB/c са закупени от Charles River Laboratories (Wilmington, MA) на 5 седмици. Те бяха аклиматизирани в продължение на 1 седмица, преди да бъдат инжектирани с 4T1 миши ракови клетки на гърдата (10 000 клетки на мишка) в четвъртата си мастна подложка.

Диети

Мишките в четирите проучвания бяха рандомизирани в различни диетични групи и хранени с една от четирите диети (допълнителна таблица S1). И диетата за контрол на нишестето, и обогатената със захароза диета са направени от Research Diet, Inc. (Ню Брунсуик, Ню Джърси) и се придържат в хладилника при пристигане. Те се състоят от 15% тегловни мазнини, което се равнява на 30% от енергията на ден за хората. Количеството захароза се увеличава от 0 g/kg (контрол) на 62,5 g/kg, 125 g/kg, 250 g/kg и 500 g/kg.

Ейкозаноидни анализи

Замразената млечна туморна тъкан (20–25 mg) се анализира за нива на ейкозаноиди, като се използва модификация на преди описания метод (14).

Одобрение на проучването

Всички експерименти с животни са одобрени от Комитета за грижа и употреба на раковия център на Университета в Тексас на Андерсън.

Статистически анализ

GraphPad Prism е използван за извършване на статистически тестове (t-тест или ANOVA). Стойностите на Р под 0,05 се считат за статистически значими. Всички данни са представени като средно ± SEM. * p Фиг. 1а), което показва, че захарозата не само съкращава появата на тумори на млечната жлеза, но също така увеличава пролиферацията на клетки от карцином на млечната жлеза. Хистологичното изследване разкрива, че мишките, хранени с нишесте, контролирани с нишесте, имат малка хиперплазия в млечните си жлези, докато мишките, които са били на диета с захар от 500 g/kg, имат аденоми в млечните си жлези още на 3-месечна възраст. Интересното е, че диетичната захароза няма статистически значим ефект върху телесното тегло (допълнителна фигура S1) след 7-месечно лечение. Това е в съответствие с докладите в литературата, че захарозата не влияе върху телесното тегло при гризачи (15,16).

обогатената

а. Развитие на тумора в модел на мишка MMVT/neu. Горе вляво: Честота на тумора на 6-месечна възраст (n ≥12). Горе вдясно: Тегло на тумора. Отдолу: H&E оцветяване на нормална млечна жлеза (вляво) и хиперплазия (в средата) от контролни диети, хранени с мишки, и на аденоми от мишки, хранени с диета от 500 g/kg захароза (вдясно) на 3-месечна възраст. б. Захарозата увеличава растежа на тумора на първичната млечна жлеза и метастазирането на тумор при 4T1 мишки, носещи клетки (n≥3). Горе вляво: Тегло на тумора. Горе вдясно: Метастази в белодробен тумор (микро и макро метастази комбинирани). Отдолу: Белодробни възли в контрола (вляво), 62,5 g/kg третирани със захароза (в средата) и 125 g/kg третирани със захароза (вдясно) мишки, показващи, че размерът на тумора е по-голям в белите дробове от мишки, третирани със захар в сравнение с контролните мишки. ° С. Тегло на тумора при мишки, носещи тумор MDA-MB-231 (n≥5). Данните са представени като средно ± s.e.m. * p Фиг. 1б). Средните тегла на тумора са 784,0 ± 153,1 mg в групата с 250 g/kg захароза спрямо 389,4 ± 64,3 mg в контролната група на нишестето (p Фиг. 1в). Отново и при двата модела обогатената със захароза диета не води до промени в телесното тегло спрямо контролните мишки (допълнителна фигура S1). Данните от трите модела на карцином на гърдата последователно показват, че обогатените със захароза диети в сравнение с контролната диета, базирана на нишесте, не само съкращават началото и увеличават пролиферацията на тумори на млечните жлези, но и значително увеличават метастатичния потенциал на белия дроб на карцинома на млечната жлеза. Захарта е свързана с повишен риск от рак (17,18); обаче такава връзка при рака на гърдата все още е противоречива. Нашите данни за животни подкрепят ефекта на захарта, стимулиращ тумора, при развитието на рак на гърдата и метастазите.

а. MMTV/neu миши тумори; б. 4T1 мишки, носещи тумор; ° С. MDA-MB-231 мишки, носещи тумор. Данните са представени като средно ± s.e.m.