Резюме

Чревната метаплазия (IM) на стомаха е рисков фактор за развитие на рак на стомаха от чревен тип и следователно въпросът за обратимостта е жизненоважен. Има новопоявили се епидемиологични доказателства, че при продължително проследяване IM може да бъде обратим, въпреки че може да е необходима комбинация от антиоксидантни агенти и ликвидиране на H pylori, за да се постигне това. В момента патогенезата на ИМ е изяснена и е вероятно комбинация от бактериални, гостоприемни и екологични фактори да доведе до ИМ. При оценката на риска от рак на стомаха хистохимичното типизиране на IM най-вероятно ще бъде заменено с молекулярни маркери.

обратима

РЕЗЮМЕ

Тъй като чревната метаплазия (IM) на стомаха е рисков фактор за развитие на рак на стомаха от чревен тип, въпросът за обратимостта е жизненоважен. Патогенезата на стомашния ИМ се изследва и е вероятно комбинация от генетични аспекти както на Helicobacter pylori, така и на гостоприемника, както и фактори на околната среда да причинят това предраково състояние. Има новопоявили се епидемиологични доказателства, че при дългосрочно проследяване (поне пет години след ликвидирането на H pylori) ИМ може да бъде обратим. Само премахването на H pylori може да не е отговорът и може да се наложи комбинация с други химиопрофилактични средства. IM може да бъде неуловим и е необходимо да се извърши внимателна ендоскопска оценка и вероятни места за биопсия (по-малката крива и ъгъл). При оценката на риска от рак на стомаха хистохимичното типизиране на IM вероятно ще бъде заменено с молекулярни маркери, въпреки че нито един от тях понастоящем не осигурява по-добър индекс на рак, отколкото обикновените гастритни резултати от антрални и телесни лигавици и самото наличие на IM.

Е ЧРЕВНА МЕТАПЛАЗИЯ НА СТОМАХА ОБРАТНА?

От основно значение е да се отговори на този въпрос - ако IM на стомаха е обратим, може да е възможна терапевтична намеса, но ако не, усилията могат да бъдат насочени само към профилактика. При опит за решаване на този проблем обаче възникват два основни проблема. Първо, разбира ли се патогенезата на ИМ и следователно може ли интервенцията да спре или да обърне прогресията? На второ място, можем ли да диагностицираме и наблюдаваме състоянието с някаква степен на сигурност?

КАКВО ПРИЧИНЯВА И ЗАЩО Е ВАЖНО, ЧЕ Е ОБРАТНО?

Метаплазията се дефинира като потенциално обратима промяна от напълно диференциран клетъчен тип към друг, което предполага адаптиране към стимулите на околната среда и че ембриологичните ангажименти могат да бъдат отменени или заличени при определени обстоятелства. 1 Епидемиологичните проучвания показват, че IM в стомаха има висок риск от рак и поради това се определя като предраково състояние - клинично състояние, свързано със значително повишен риск от рак. Дисплазията е предракова лезия - хистопатологична аномалия, при която ракът е по-вероятно да се появи, отколкото при очевидно нормалния си аналог. 2 Например, проучване, проведено в две провинции в Китай с висок и нисък риск от рак, показва, че разпространението на ИМ е много по-високо в район с висок риск от рак на стомаха. 3

„ИМ в стомаха има висок риск от рак и поради това се определя като предраково състояние“

Използвайки индекс на риск от рак на стомаха, IM беше единственият критерий, свързан с развитието на стомашен рак на стомаха в Япония. 4 Дългосрочно проучване заключава, че съществува повишен риск от рак на стомаха при лица, заразени с H pylori, тежка стомашна атрофия, преобладаващ гастрит в тялото или IM. 5 Следователно, ако IM е обратим, има осезаеми ползи от намаляването на риска от рак на стомаха.

АКО ИМ Е ОБРАТИМ, ТРЯБВА ДА РАЗБЕРЕМ ПАТОГЕНЕЗАТА

От различните видове метаплазия в стомаха, чревният тип е най-често срещан и е свързан с H pylori инфекция и рефлукс на жлъчката. 6 Експериментално облъчването предизвиква IM. 7

H pylori и IM

H pylori е замесен като основна причина за IM. Две големи проучвания предоставят епидемиологични доказателства за това. При 10-годишно проследяване на 35 пациенти с H pylori, прогресия на ИМ се наблюдава при 49%, докато по това време не се наблюдава ИМ при неинфектирани пациенти. 5 Друго проучване на 2455 индивида показва, че IM е присъствал при 43,1% от положителните пациенти с H pylori в сравнение с 6,2% от неинфектираните пациенти.

„H pylori е замесен като основна причина за IM“

Атрофичният гастрит и ИМ са силно свързани с H pylori, а не със стареенето, което води до заключението, че при високото разпространение на прекурсорната лезия рискът от развитие на ранен рак на стомаха ще продължи да остане висок в Япония. 8 Въпреки това, H pylori най-вероятно действа съвместно с други фактори за насърчаване на ИМ.

Всичко ли е в гените?

Наскоро беше показано, че вариация в генетичния фон на гостоприемника и бактериите предразполага към развитието на ИМ. Има доказателства, че IM е свързан с cagA, функционален oipA в H pylori и алел IL-1RN 2 при пациенти от Италия, 9 и друго проучване за семеен риск от рак на стомаха показва, че роднините от първа степен на пациенти с рак на стомаха имат повишен разпространение на IM, което е силно ограничено до тези с H pylori инфекция. 10

Други организатори на IM

Те включват липса на витамин С и пушене на цигари. 11 Концепцията за атрофия, последваща хипохлорхидрия с бактериален свръхрастеж и генериране на нитрати, които увреждат ДНК, също трябва да бъдат взети под внимание. Европейско проучване показа, че пациентите с ИМ имат значително по-висок дял от проби от стомашен сок, съдържащи бактерии и нитрити и имат стомашно рН> 6. 12 Ролята на хипохлорхидрията е интересна; проучвания при плъхове с IM, индуцирани от облъчване, показват обрат след понижаване на стомашното рН. 13 Жлъчката също е основен фактор за популяризиране на IM. Ранно проучване от Лийдс показа, че след стратификация за предишна операция, възраст и H pylori статус, хистологичната характеристика, най-силно свързана с рефлукса на жлъчката, е IM, включително всички подтипове. 6 Жлъчката в комбинация с H pylori при плъхове стимулира експресията на циклооксигеназа 2 (COX-2) в телесната лигавица и когато се добавя жлъчка, експресията на COX-2 в хистологично нормално изглеждаща телесна лигавица е свързана с клетъчна пролиферация, атрофия и IM в антралната област . 14 Sung et al също показват, че както премалигнените, така и злокачествените стомашни лезии при хора показват висока експресия на COX-2. Успешното премахване на H pylori предизвика понижаване на експресията на COX-2, но не успя да обърне IM на една година. 15

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ЗА ОБРАТНО ИМ

Прави ли ерадикацията на H pylori обратен IM?

Въпреки че този въпрос е разгледан широко, няма съгласувано мнение за регресия след ликвидиране на H pylori. 16 Едногодишно проследяващо рандомизирано проучване съобщава, че ерадикацията на H pylori е била от полза за предотвратяване на прогресирането на атрофия и IM на стомашната лигавица 17 и неотдавнашното представяне на резултатите от това проучване от пет години засили тези открития, убедително. В 2-4-годишно проспективно проучване не е имало значителна промяна в антралния IM през четири години проследяване, въпреки че антралната атрофия е намаляла значително в периода от 1 до 3 години на проследяване 19. Неотдавнашен доклад от Япония показа, че има повече изследвания, показващи регресия след ерадикационна терапия, отколкото прогресия. 20 За да се отговори на този въпрос са необходими дългосрочни проучвания и скорошен преглед на литературата показва, че липсват. 18.

Допълнителни интервенционни стратегии за обръщане на IM

Тъй като е малко вероятно H pylori да е единствено отговорен за индукцията и прогресията на ИМ, може да са необходими други интервенции, за да се обърне това състояние. В италианско проучване едновременното приложение на аскорбинова киселина с ерадикация на H pylori значително разрешава IM на стомашната лигавица и авторите заключават, че трябва да се обмисли лечение с химиопрофилактика. 21.

„Едновременното приложение на аскорбинова киселина с ерадикация на H pylori значително разрешава IM на стомашната лигавица“

По подобен начин, проучването на Correa et al в Колумбия показва, че ефективното лечение срещу Н пилори и хранителните добавки с антиоксидантни микроелементи могат да повлияят на предраковия процес, най-вече чрез увеличаване на скоростта на регресия на раковите предшественици. 22.

Молекулярни събития

На молекулярно ниво последователността на събитията се изследва. Микросателитната нестабилност (MSI) е генетична аномалия при тумори и се идентифицира, когато се открият алели с нови размери в микросателитни последователности, получени от ДНК на рак, които не присъстват в нормалните тъкани на същия индивид. Те могат да бъдат открити при IM и прогресивното натрупване на MSI в области на IM може да допринесе за развитието на рак на стомаха. Може да се докаже, че MSI се дължи на епигенетично заглушаване на гена hMLH1, причинено от хиперметилиране на CpG остров в промоторния регион и наскоро беше установено, че е важна причина за дефицит на възстановяване на несъответствие при спорадичен рак на стомаха. 24 Циклините и циклинозависимите киназни инхибитори играят решаваща роля в контрола на преходите на клетъчния цикъл. Повишената експресия на циклин D2 и намалената експресия на p27 са замесени в патогенезата на рака, а свръхекспресията на циклин D2 и намалената експресия на p27 са тясно свързани с IM pylori, свързана с H pylori. Ерадикацията на инфекцията с H pylori обръща аберантната експресия на циклин D2 и p27 в IM. 25 Това са потенциални области за интервенционни стратегии.

„Експресията на CDX2 може да предизвика инициирането и развитието на IM в стомаха“

В стомашно-чревния тракт гените на хомеобокс регулират обновяването на епитела на определени места. CDX1 и CDX2 гените са чревни транскрипционни фактори, които регулират пролиферацията и диференциацията на чревните епителни клетки, а протеинът CDX1/2 се експресира предимно в тънките черва и дебелото черво, но не и в нормалния възрастен стомах. Тези гени също имат важна роля в туморогенезата. 26 При IM експресията на CDX2 предшества тези на CDX1, захараза-изомалтаза, други специфични за червата гени (човешки дефензин 5, алкална фосфатаза) и MUC2 по време на прогресията на IM. Тези открития предполагат, че експресията на CDX2 може да задейства инициирането и развитието на IM в стомаха. 27

Какво включва CDX1/2 гените в стомаха? Ключът тук е евентуално мезенхимна промяна. 28 Възпалителният отговор на H pylori също е разположен в мезенхима и следователно, ако този стимул бъде премахнат, тези гени ли се изключват? В скорошно проучване от Япония CDX2 експресия в стомашната лигавица е установена при пациенти с хроничен гастрит и тясно свързана с IM. 29 Въпреки това, CDX2 експресията в IM или стомашните епителни клетки не изчезва след ерадикация на H pylori. Това проучване обаче изследва експресията на CDX2 само една година след ерадикацията и може да бъде твърде кратък времеви курс за оценка на регресията на IM, подчертавайки, че това е бавен процес. Въпреки че неутрофилите се изчистват скоро след ерадикационната терапия, хроничният гастрит и лимфоидните агрегати продължават да съществуват поне до една година 30 и са необходими дългосрочни проучвания за оценка на регресията на ИМ по отношение на хроничния възпалителен отговор.

И все пак, ОСНОВЕН ПРОБЛЕМ ПРИ ОПРЕДЕЛЯНЕ, АКО IM Е ОБРАТИМ, Е ВЗЕМАНЕ НА ПРОБИ

Диагноза: ИМ може да се идентифицира при ендоскопия?

IM е разпознаваем, ако е обширен и ендоскопистът има опит. Следователно биопсията трябва да бъде от места, които показват типичния вид на белезникави плаки, петна или хомогенно обезцветяване. Точността на ендоскопската диагноза при ИМ е показала 71,3% в проучване от Тайпе. 31 Друг ендоскопски метод за оценка е ендоскопията на багрило с използване на метиленово синьо (метилтиониниев хлорид). Тази техника, въпреки че е описана, не е широко използвана. Японско проучване показа, че е ценно при оценката на регресията на IM 32, но е съмнително, че ограниченията във времето на ендоскопистите позволяват този подробен вид изследване.

Диагноза: къде да се направи биопсия?

Грешките при вземането на проби също затрудняват хистологичната диагноза на ИМ, но с появата на по-мощни ендоскопи този проблем може да се реши. В рутинната практика къде трябва да се вземат биопсии? Системата за класифициране на гастрит в Сидни предоставя практически насоки за оптимално биопсично вземане на проби от стомаха, визуални аналогови скали за класифициране на хистопатологични характеристики и формулиране на цялостна стандартизирана диагноза. 33 Голямо проучване от Хюстън показа, че ИМ е пропуснат при повече от 50% от биопсиите от „места в Сидни“ при пациенти с потвърден ИМ при вземане на проби от множество места и заключава, че настоящите и бъдещите проучвания, които използват системата от Сидни като основа за откриване на ИМ е малко вероятно да бъдат надеждни. 34 Въпреки това, степента и местоположението на ИМ - по протежение на по-малката кривина (от кардията до предпилорната зона) - може да идентифицира пациенти с най-висок риск от рак. 35 Ъгълът е интересна зона на трансформация и „антрализирането“ на стомашната инцизура е често срещано явление при пациенти, заразени с H pylori, и изглежда е свързано с повишен риск от атрофичен гастрит и IM. 36

„Вероятно е молекулярните маркери да изпреварят хистохимичната оценка на IM“

Важно ли е въвеждането на IM? Неотдавнашно проучване показа високо разпространение на IM III тип сред общата популация (4%) и показва, че ролята му на предшественик на стомашния карцином може да е била прекалено подчертана. 37 Критичните прегледи са открили много изключения от дадени видове IM като предшественици на рака. 38 Вероятно е молекулярните маркери да надминат хистохимичната оценка на IM.

За идентифициране на ИМ се изисква внимателна ендоскопска оценка на „рисковите” зони (т.е. по-малката крива) и оценка на степента. Заместващите мерки за риск от рак на стомаха включват прости хистологични характеристики като степен на телесен гастрит. При пациенти с инфектиран с H пилори стомашен карцином степента на телесния гастрит е значително по-висока, отколкото при съответстващите H pylori субекти с положителен контрол и ИМ се появява значително по-често в антралната област на пациентите с карцином. 39

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

В дългосрочен план, с проследяване от най-малко пет години, има епидемиологични доказателства, че IM може да бъде обратим, въпреки че може да е необходима комбинация от антиоксидантни агенти и ликвидиране на H pylori, за да се постигне това. В момента патогенезата на ИМ е изяснена и е вероятно комбинация от бактериални, гостоприемни и екологични фактори да доведе до ИМ. Има малко изследвания за ролята на киселината и/или жлъчката и патогенезата на ИМ - това може да е продуктивна област за бъдещи изследвания. IM има широко разпространени последици, тъй като метаплазията предшества дисплазията и рака при много тумори. IM може да бъде неуловим за вземане на проби, освен ако не се извърши внимателна ендоскопска оценка. При оценката на риска от рак на стомаха хистохимичното типизиране на IM най-вероятно ще бъде заменено с молекулярни маркери, въпреки че нито един от тях понастоящем не осигурява по-добър индекс от хистологичните резултати на стомашната антрална и телесна лигавица и наличието на IM.