Резюме

Предназначение

Предоставяме преглед на основните, клинични и епидемиологични изследвания в областта на еректилната дисфункция и важни научни приоритети, представени на симпозиума на Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания за урологичните усложнения на диабета и затлъстяването през 2009 г.

диабет

Материали и методи

Експерти по молекулярна биология, физиология, фармакология, клинични изпитвания, епидемиология и урологична хирургия подчертаха съвременните знания за еректилната дисфункция, свързана със захарен диабет и затлъстяване.

Резултати

Предвидимите връзки между еректилната дисфункция и лошия диабетен контрол и модифицируемите рискови фактори, включително индекса на телесна маса, все още не са преведени в рандомизирани проучвания в Съединените щати. Връзката между еректилната дисфункция и метаболитния синдром и сурогатните маркери за еректилна дисфункция изисква допълнително проучване. Основните изследвания, насочени към откриване на болестни механизми и терапевтични цели, са фокусирани върху автономната невропатия, съдовата дисфункция, контрактилната функция на гладката мускулатура и матрикса. Съществуват обаче значителни пропуски по отношение на интегрирането на молекулярни, клетъчни и функционални данни. Животински модели на диабет тип 2 и свързана със затлъстяването еректилна дисфункция изискват изследване, тъй като повечето основни научни изследвания са използвали модели на гризачи на диабет тип 1.

Заключения

Необходими са изследвания за синтезиране на системно биологично разбиране за еректилната функция/дисфункция и за характеризиране и разпространение на модели на гризачи на еректилна дисфункция, свързани с диабет тип 2 и затлъстяване. Необходими са клинични проучвания на обещаващи стратегии за намеса и превенция. Използването на съществуващи и бъдещи кохортни фенотипове и биологични проби са необходими за анализ на рисковия фактор, откриване на биомаркери и проучвания за асоцииране на генома.

Разпространението на диабета бързо се увеличава в Съединените щати и болестта има високи икономически разходи. 1 Усложненията на диабета инициират 18% до 25% от всички болнични болнични и представляват основна грижа за пациентите и лекарите. Затлъстяването може да носи още по-голямо бреме на заболяването поради тревожното нарастване на разпространението му. 2

Диабетът и увеличеният индекс на телесна маса независимо увеличават риска от ЕД. Заедно тези състояния представляват повече от 8 милиона случая на ED в Съединените щати. 3 Това разпространение се очаква да се увеличи значително, тъй като по-ранното начало на патофизиологичните процеси, свързани с хипергликемия и затлъстяване, ще увеличи риска. Общите преки разходи за оценка на лечението на ЕД в Съединените щати се оценяват на 400 милиона щатски долара, 3 от които приблизително 100 милиона долара се дължат на диабет и свързано със затлъстяването ЕД. Тези разходи изключват потенциалния принос на аптеките към финансовата тежест на ED. Ако всички 8 милиона мъже с диабет и затлъстяване, свързани с ЕД, потърсят оценка и перорално фармакологично лечение, въз основа на настоящите модели, годишните разходи само за медикаментозно лечение биха надхвърлили 4 милиарда долара. 3

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ

Насечените и надлъжните епидемиологични проучвания показват, че диабетът и няколко измервания на затлъстяването значително и независимо увеличават риска от ЕД. Многовариантните анализи на няколко кохорти, базирани на популация, показват, че от всички рискови фактори диабетът придава най-висок риск за ЕД с коригиран спрямо възрастта относителен риск от 1,3 до 3 в зависимост от типа диабет. 5 - 7 При мъжете с диабет ЕД започва по-рано, отколкото сред общата популация и е свързано с намалено качество на живот, свързано със здравето, и намален успех на всички известни лечения на ЕД, включително орална фармакологична терапия и импланти на пениса. Съществува връзка между гликемичния контрол и ЕД при мъже с диабет, тъй като пациентите с лош контрол са с 2 до 5 пъти повишен риск за ЕД в сравнение с пациентите с добър контрол. 8, 9 Други диабетни усложнения, свързани с ЕД в проучвания с надлъжно и напречно сечение, са обобщени по-рано, включително продължителност на диабета, загуба на крайници, ретинопатия, нефропатия и нелекувана хипертония. 4

Телесното тегло и затлъстяването са значително свързани с ЕД. 3, 6, 7, конвергентни данни от последващото проучване на здравните специалисти, Националното проучване за здравни и хранителни изследвания и MMAS показват, че в сравнение с мъжете с ИТМ по-малко от 25 kg/m 2, шансовете за ED са по-високи при мъжете с ИТМ от 25 до 30 kg/m 2 и дори по-висок при мъже с BMI над 30 kg/m 2. Рискът се увеличава 1,5 до 3 пъти. Други мерки за затлъстяване, включително съотношението между талията и ханша и коремната обиколка, също са независимо свързани с риска от ЕД.

Въпреки че ниските нива на физическа активност често са свързани със затлъстяването, те придават допълнителен риск за ЕД. Независимо от ИТМ, физически активните мъже (над 16 MET часа на седмица упражнения) са с 30% по-нисък риск за ЕД, отколкото при заседналите мъже. Също така, увеличаването на физическата активност е независимо свързано с по-нисък риск от инцидент ED. При мъже без ЕД на изходно ниво, които са били проследявани в продължение на 8 години в MMAS, най-ниският риск от ЕД е бил при тези, които са били заседнали на изходно ниво и са станали физически активни (200 kcal или повече на ден активност), докато най-висок риск е бил при мъжете, които са били заседнали по всяко време. 7

Стана аксиоматично, че ЕД споделя важни рискови фактори със сърдечно-съдови заболявания. Резултати от надлъжно проучване за превенция на рак на простатата показват, че инцидентът с ЕД е свързан с по-висок риск от последващи сърдечно-съдови събития. 10 Съвсем наскоро подобна връзка се наблюдава при мъже с T2D и ED. 11 Данните от MMAS показват, че ED предсказва последващ метаболитен синдром при мъже с ИТМ по-малко от 25 kg/m 2, група, която иначе се счита за нискорискова за сърдечно-съдови заболявания (многовариантно коригирано RR 2.09; 95% CI 1.09, 4.02). 12 ED също предсказва събития от сърдечно-съдови заболявания и повишена сърдечно-съдова смъртност, потвърждавайки цитираните по-рано доклади. 13

Хипогонадизмът може да бъде връзка между T2D/метаболитен синдром и ED. Мъжете с ED и T2D имат по-високо разпространение на хипогонадизъм, 14 и ниският тестостерон корелира с лош гликемичен контрол и влошаване на ED. 15 Висцералното затлъстяване и общото затлъстяване, преобладаващо при мъже с T2D и метаболитен синдром, могат директно да повлияят на тестостерона. Повишената ароматаза в мастната тъкан може да доведе до повишена конверсия на андроген от тестостерон в естрогени. Установена е връзка между увеличения ИТМ и обиколката на талията и хипогонадизма при мъже с T2D 15-17. Хипогонадизмът е свързан и с други компоненти на метаболитния синдром, като променен липиден статус. Пациентите с хипогонада с T2D ED имат повишени триглицериди и по-нисък HDL холестерол. 14.

Прозрения от клинични проучвания

Силните програми за откриване на наркотици за ЕД помогнаха да се придвижи напред по 2 важни начина. Данните от клиничните изпитвания при специализирани популации, включително тези с диабет, предоставиха материал за потенциално бъдещо откриване на биомаркери. Вторият начин е разработването и използването на добре валидирани изходни мерки, включително IIEF, за определяне на разпространението на ED, честотата и рисковите фактори в епидемиологичните проучвания и отговора на лечението в клинични изпитвания.

В значителен брой клинични проучвания групи са изследвали ефикасността на PDE5-I за свързана с диабет ЕД. Делът на мъжете с диабет, които изпитват подобрение на ЕД при приложение на PDE5-I, е бил 57% до 74% в 2 основни проучвания. 18, 19 Неотдавнашен Cochrane Review показа, че PDE5-I подобрява ED при мъже с диабет. 20 Тези резултати от опитите обаче не са напълно обобщими за клиничната практика. Пристрастността на селекцията при записване и изключването на мъже с лош гликемичен контрол и по-тежки диабетични усложнения правят вероятно PDE5-I от общата популация да бъде по-малко ефективен, отколкото при клинични изпитвания.

Предвид ограниченията на пероралната фармакотерапия и непрестанното нарастване на разпространението на ED, разходите за ED ще станат неустойчиви. По този начин се търсят стратегии за обръщане или подобряване на ED.

Гликемичен контрол и риск от ЕД

При мъже с T2D са докладвани само ограничени данни за стратегиите за намаляване на риска от ЕД. 41-те мъже с T2D в поведенческа и фармакологична интервенция за намаляване на сърдечния риск са имали значителни подобрения в хемоглобина А1с, диастолното кръвно налягане и общия холестерол по време на 4-седмична интервенция. 22 Промените в систолното и диастоличното кръвно налягане и намаляването или поддържането на хемоглобина А1с под 7,0% са значително свързани с промяна на IIEF-5.

Ограничение на тези 2 проучвания е, че нито едно от тях не е създадено специално за проверка на хипотезата, че ЕД ще се подобри с намесата. Бъдещите проучвания, включително валидирани измервания на ЕД, адекватен размер на пробата и важни потенциални объркващи фактори, биха могли да разкрият по-категорично полза за интензивния гликемичен контрол при мъже с лошо контролиран диабет и ЕД или тези с висок риск за неговото развитие.

Намеса в начина на живот

Редица линии на изследване предполагат, че загубата на тегло чрез бариатрична хирургия или интензивни програми за диета и упражнения подобрява еректилната функция при затлъстели мъже с ЕД. 23 - 26 Интервенциите в начина на живот подобряват ендотелната функция и NO бионаличността и могат да имат благоприятен ефект върху ЕД чрез този механизъм. Загубата на тегло може също да подобри ЕД чрез други механизми, включително намалено възпаление, повишен тестостерон и подобрено настроение и самочувствие.

ОСНОВНИ НАУКИ

Изследванията на нарушена еректилна функция при животински модели на T2D показват различни потенциални основни механизми за това разстройство. Патологичните функции включват хипогонадизъм, съдова дисфункция и вено-оклузивни разстройства, както бяха разгледани по-рано. 42 Въпреки че невропатията е преобладаваща основна характеристика на ЕД при животински модели на Т1Д, ролята на неадренергичната нехолинергична неврогенна дисфункция при свързани с Т2Д случаи на ЕД все още се обсъжда. Аномалии на съдовата сигнализация, включително ендотелна дисфункция (нарушена релаксация на кавернозна тъкан до ендотелни зависими стимули), както и хиперконтрактилен отговор имат роля в животинските модели на T2D. 43 Ендотелната дисфункция може да се опише като нарушена бионаличност на NO в резултат на намалена експресия или активност на ендотелна NO синтаза или повишено извличане на NO. В действителност, атенюирана вазореактивност, зависима от ендотел, се забелязва в различни животински режими на T2D, включително диета с високо съдържание на мазнини и db/db мишка, както и ZDF плъх. 44 - 46

NO почистването чрез повишен оксидативен стрес също вероятно е в основата на ED в случаите на T2D. Хиперконтрактилността може да доведе до високо ниво на ендогенен тонус, който да бъде преодолян чрез разширяващ стимул и в различни проучвания е имал потенциална роля в T2D модели, включително db/db мишка и ZDF плъх. 44 - 46 Вено-оклузивно разстройство също е предложено от проучвания в няколко модела T2D. 42, 44, 47 Промените в компонентите на матрицата като еластин и колаген могат да стоят в основата на това разстройство, както е установено от различни групи. 42, 44, 47 Интересното е, че въпреки че някои механизми, които могат да медиират ED при T2D животни, са подобни на тези в T1D моделите, има и забележими разлики в някои основни патологични състояния, като нервно-медиирана сигнализация и вазореактивни промени. Тези открития бяха допълнително обсъдени по-рано 5 и трябва да бъдат възпроизведени в допълнителни животински модели на T1D и T2D. Ако обаче тези данни от различни основни научни проучвания се преведат на пациенти с диабет, това може да има далечни последици за предпазливост в дизайна на клиничното проучване и специфичност на избора на лечение между кохортите T1 и T2D.

Ясно е, че съществува голяма нужда от бъдещо основно научно изследване на животински модели на T2D. Въпреки изобилието от налични животински модели, има значителна липса на основни научни изследвания на механизмите на ED при случаи на T2D. 42 Освен това, интегрирането на съдовите, невропатичните, хормоналните и метаболитните компоненти на анормалния еректилен отговор на пениса към T2D изисква по-широк подход на системна биология за постигане на кохезивен синтез. Бъдещите проучвания, характеризиращи различните животински модели, включващи комбинации от хипергликемия, хиперлипидемия, хиперинсулинемия и затлъстяване, ще разширят нашето разбиране за приноса на тези процеси за диабетичната ЕД.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Значителен напредък в нашето разбиране на диабета и свързаното със затлъстяването ЕД дойде от епидемиологични проучвания, клинични изпитвания и изследователски лаборатории. Въпреки появата на ефективна перорална фармакотерапия нарастващата тежест на заболяването изисква нови стратегии за лечение и превенция на ЕД. Областите с най-висок приоритет за бъдещи изследвания са 1) клинични проучвания на обещаващи стратегии за интервенция и превенция за намаляване на теглото и физическа активност за лечение на ЕД при мъже с наднормено тегло и затлъстяване и интензивен гликемичен контрол за подобряване на ЕД при мъже с лошо контролиран диабет, 2) интегративни молекулярни, клетъчни и функционални изследвания, които синтезират системно биологично разбиране на еректилната функция и диабетичната ЕД, 3) характеризиране и разпространение на модели на гризачи на T2D и свързано със затлъстяването ЕД, и 4) спомагателни проучвания за укрепване на съществуващите и бъдещите кохортни фенотипи и биологични проби за анализ на рисков фактор, откриване на биомаркери и проучвания за асоцииране с геном.