DOI: 10.1200/JCO.2005.02.5460 Вестник по клинична онкология - публикуван онлайн преди печат 21 септември 2016 г.

цитотоксична

Резюме

Малко проучвания са изследвали влиянието на диетата върху оцеляването и свързаната с химиотерапията токсичност при пациенти с рак. Въпреки че няколко изчерпателни диетични въпросника са валидирани и калибрирани при здрави популации, подобни проучвания не са провеждани сред пациенти с рак.

Двеста пациенти с колоректален рак, рак на гърдата или невроендокринен карцином, подложени на лечение с цитотоксична химиотерапия, попълниха самоприложен, полуколичествен въпросник за честотата на хранене със 131 точки. Използвайки въпросника, ние изчислихме приема на каротеноиди, токофероли и мастни киселини в храната и съпоставихме тези стойности със съответните биомаркери, измерени в едновременно събрани плазмени образци.

Коефициентите на корелация на Пиърсън за различни каротеноиди, измерени чрез въпросника, със съответните измервания в плазмени образци, варират от 0,33 до 0,44 (всички P [1-6] Въпреки това, данните за влиянието на диетата върху резултатите от пациентите с установен рак са значително по-ограничени. [7] Наскоро панел, свикан от Американското онкологично дружество, съобщи, че няма достатъчно доказателства, които да предоставят конкретни диетични препоръки за пациенти с рак на гърдата, дебелото черво, белия дроб и простатата. [7] Панелът стигна до заключението, че са необходими спешно правилно проведени проучвания за ефекта от храненето върху прогнозата на оцелелите от рак и трябва да бъде основен приоритет за всички академични и изследователски агенции.

Въпреки че полуколичественият въпросник за честотата на храните, разработен от Willett et al, е валидиран и калибриран в различни здрави популации, [13-16], остава несигурно дали инструментът е валидна мярка за хранителни навици при пациенти с рак, подложени на химиотерапия. Оценката на полезността на полуколичествения въпросник за честотата на храната за дадена популация може да бъде направена с помощта на различни техники, включително 24-часови изземвания, диетични записи или измерване на съответните биохимични маркери. Изследванията с биохимични маркери, като плазмени каротиноиди, токофероли и неендогенни мастни киселини, [20,21,23-25] имат ясното предимство да бъдат обективни; освен това такива биохимични оценки подлежат на грешки в измерването, които не са свързани с тези, присъщи на полуколичествен въпросник за честотата на храните. [22]

Пациентите с рак, получаващи химиотерапия, могат да получат странични ефекти, които влияят върху избора на диета, усвояването на храната и енергийния баланс. За да се подпомогне бъдещото разследване на диетата и преживяемостта от рак, очевидно са необходими проучвания, които оценяват ползата от използването на полуколичествени въпросници за честота на храна сред пациентите с рак. Поради това приложихме широко използван полуколичествен въпросник за честотата на храната върху популация пациенти, получаващи цитотоксична химиотерапия, и сравнихме резултатите със съответните измервания в едновременно събрани плазмени образци.

Пациентите са били подложени на венепункция по време на посещение в клиника. Когато е възможно, пациентите са били помолени да гладуват преди вземането на кръв и 39% от пациентите не са съобщавали за перорален прием през 8-те часа преди събирането на плазмата. За измерване на каротеноиди, токоферол и мастни киселини кръвта се събира в епруветка, съдържаща етилендиаминтетра-оцетна киселина, и плазмата се отделя от клетъчния компонент чрез центрофугиране, аликвотиране и замразяване при -70 ° C до анализ (който е завършен в рамките на 1 година събиране). Пробите претърпяха еднократно размразяване за анализ. Общият холестерол, липопротеините с висока плътност и триглицеридите бяха измерени съгласно институционалните стандарти в института за рак на Дана-Фарбер.

Концентрациите на каротеноиди и токофероли бяха измерени, както е описано от El-Sohemy et al. [28] Пробите се определят количествено чрез високоефективна течна хроматография. Софтуерът на системния мениджър (D-7000, версия 3.0) е използван за върхова интеграция и събиране на данни (Hitachi, Сан Хосе, Калифорния). Тъй като лутеинът и зеаксантинът се съчетават на хроматограмата, двете са групирани и предоставени като лутеин + зеаксантин. Общите коефициенти на вариация (между пробега) са под 5%.

Плазмените мастни киселини се определят чрез екстрахиране и трансметилиране на липидите с метанол и сярна киселина, както е описано от Zock et al. [29,30] След естерификация метиловите естери на мастните киселини се разтварят повторно в изооктан и се определя количествено чрез хроматография. Пиковите времена на задържане и процентите на площ от общите мастни киселини са идентифицирани чрез инжектиране на известни стандарти, както е описано по-горе. [31] Общите коефициенти на вариация за основните пикове бяха приблизително 5%.

Бяха прегледани компютърни медицински досиета, за да се извлече диагнозата рак, настоящият режим на химиотерапия, ръст, тегло по време на участието в проучването, тегло приблизително 4 до 6 седмици по-рано, времето, когато пациентът е получил химиотерапия, и възраст. Височината и теглото са получени от стандартните насоки за клинична практика в Института по рак на Дана-Фарбер. Индексът на телесна маса се изчислява като тегло в килограми, разделено на височина в квадратни метри. Статусът на тютюнопушенето беше получен от самоуправляващия се въпросник, който включваше диета и беше класифициран като пушач в миналото или в миналото.

Коефициентите на корелация на Пиърсън са използвани за оценка на връзката между плазмените концентрации и приема на храна. За да се сближи по-добре нормалното разпределение, всички променливи, с изключение на възрастта и индекса на телесна маса, са подложени на естествена логаритмична трансформация. В съответствие с предходни анализи, ние изключихме пациенти с неправдоподобно висок (> 3500 калории за жени;> 4200 калории за мъже) или нисък прием ([32] Ние се приспособихме към потенциални смутители, използвайки процедурата PROC CORR PARTIAL в SAS версия 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). За мастни киселини използвахме процента от общия прием на мазнини, съставен от определена мастна киселина. Предишни проучвания са изчислили, че 100 до 200 участници могат да осигурят достатъчно стабилни коефициенти на корелация, сравнявайки въпросника за честотата на храните с метод за сравнение. [22] В проучването са включени двеста двадесет и седем пациенти. Четирима пациенти са изтеглени поради липса на право на участие (всички не са получавали цитотоксична химиотерапия), 23 не са завършили всички компоненти на проучването, а осем пациенти са изключени поради неправдоподобни калориен прием.По този начин крайният анализ на кохортата е 192 пациенти.

Сто деветдесет и двама пациенти бяха включени в нашите анализи ([Таблица 1]). Средната възраст на населението е била 55 години и по-голямата част от пациентите са имали рак на гърдата или колоректален рак, лекувани с различни цитотоксични схеми на химиотерапия. Като се има предвид, че бързите промени в енергийния и азотния баланс могат да повлияят на корелацията между самоотчетения хранителен прием през период от 3 месеца и измерванията на единични биомаркери, ние определихме промени в теглото за период от 4 до 6 седмици. За отбелязване е, че по-голямата част от участниците са поддържали относително стабилно тегло; 95% от пациентите са имали промяна в теглото по-малко от 3 kg за 4 до 6 седмици преди записването в проучването.

По същия начин изчислихме суровите и многовариантни коефициенти на корелация на Пиърсън ([Таблица 4]) между хранителните мастни киселини (като процент от общия прием на мазнини) и съответните плазмени мастни киселини (като процент от общите мастни киселини в плазмата). Тези корелации за различни мастни киселини са сравними с тези, получени от други изследвания на здрави популации ([Таблица 3]). Например, нашите корелации от 0,44 за общата омега-3 и 0,42 за докозахексаеновата киселина се сравняват с тези, съобщени от други, които са измервали плазмените мастни киселини (0,51 [35] и 0,42, [20] съответно). Ограничението до пациенти, които са гладували, не е променило значително тези резултати (данните не са показани).

Модифицирахме съществуващия полуколичествен въпросник за честотата на храните, като оценихме средния прием на храна през предходните 3 месеца (спрямо типичните 12 месеца). Пациентите в това проучване отговарят на условията, ако са получавали химиотерапия поне 4 седмици. Като се има предвид, че това е проучване с напречно сечение сред пациенти, които са получавали химиотерапия за различно време, потвърдихме, че такава вариабилност не е повлияла на нашите резултати. Корелациите за каротеноиди, токофероли и мастни киселини не се различават съществено, когато стратифицираме анализите от пациенти, получаващи химиотерапия за по-малко от 3 (33% от кохортата) или повече от 3 месеца (67% от кохортата). Например коригираните корелации за а-каротин са 0,39 (P = .003) за тези, които получават химиотерапия по-малко от 3 месеца в сравнение с 0,31 (P = .0005) за лекуваните повече от 3 месеца. По подобен начин коригирани корелации за транс-мазнини бяха 0,54 и 0,56 (P [22]

В нашето проучване ние събирахме информация за известни и потенциални причинители на изследваните биомаркери, включително статус на тютюнопушенето, общ холестерол, индекс на телесна маса и възраст. Триглицеридите на гладно също могат да бъдат полезен ковариат при анализи на токофероли. Тъй като обаче всички наши пациенти са получавали активно химиотерапия, по-малко от половината са успели да гладуват повече от 8 часа преди събирането на плазмата. Химиотерапията може да повлияе по-специално на плазмените нива на триглицеридите, което води до по-малко точни измервания, докато нивата на холестерола изглежда са по-малко засегнати. [38-42] По същия начин, малко проучвания предполагат, че раковите терапии (включително хирургия, химиотерапия и лъчетерапия) могат да повлияят на плазмените нива на токофероли и каротеноиди. [43-45] Сравнителните корелации между нашето проучване и предишни доклади предполагат, че тези биомаркери все още са разумни за използване в това проучване на пациенти, получаващи химиотерапия.

Предишни проучвания са провеждали многократни приложения на въпросника, както и многократни плазмени колекции за намаляване на грешката при измерване. Въпреки че не сме извършили подобни корекции в грешката при измерване, нашите открития въпреки това са в съответствие с тези проучвания, които са използвали многократни определяния на диетата и биохимичните параметри. [20,21,25,34-36]

Специфични каротеноиди и токофероли могат да бъдат свързани с развитието на различни злокачествени заболявания [46-52], а предклиничните данни показват, че токоферолите могат да повлияят на токсичността, свързана с лечението. [53-55] а-токоферолът вероятно е преобладаващият компонент на добавките с витамин Е и нашата корелация за а-токоферол (r = 0,34) е в съответствие с корелациите, наблюдавани в други валидиращи проучвания при здрави популации (r = 0,25 до 0,51). Нещо повече, проспективни проучвания при по-рано здрави популации, използващи този полуколичествен въпросник за честотата на храната, са открили значителни връзки между приема на витамин Е и рисковете от коронарна болест на сърцето [56] и възможния риск от някои видове рак. [57]

Корелациите, използващи плазмени биомаркери (r = 0,3 до 0,6) може да се счита за скромен. [58] Въпреки това, други фактори извън приема на храна, като вариации в абсорбцията и метаболитните параметри на гостоприемника, ще повлияят на нивата на плазмените биомаркери. [22] По този начин, нашите открития не позволяват количествена оценка на корелацията между нашия инструмент за честота на хранене и истинския прием. Предишно проучване използва полуколичествения въпросник за честотата на храните, множество 24-часови изземвания и биохимични маркери (включително някои каротеноиди и мастни киселини), за да се оцени корелацията на всеки с истинския прием, използвайки метод на триангулация. Корелациите между полуколичествения въпросник за честотата на храните и биохимичните показатели са подобни на тези, за които докладваме в това проучване, а анализът на триангулацията предполага, че корелациите на полуколичествения приемник на честотната храна с истинския прием обикновено са по-силни от корелациите между биохимичните измервания и истински прием.

Проведохме това проучване при популация от пациенти с три различни вида рак на различни схеми на химиотерапия. Въпреки че вярваме, че нашите констатации могат да бъдат обобщени за други популации от рак, полезността на полуколичествен въпросник за честотата на храната при измерване на вариациите между субектите при пациенти с рак, които могат да повлияят на усвояването на храната (напр. Хранопровода и стомаха), не е разгледана. Освен това, всички пациенти в това проучване са били счетени за адекватен хранителен прием от техните лекари, главно въз основа на относителната стабилност на теглото. Въпреки че това очевидно е субективна и неточна мярка, само двама пациенти са имали невероятно нисък общ брой калории и 95% от пациентите са имали относително стабилно тегло през 4 до 6 седмици преди записването. Независимо от това, използването на полуколичествен въпросник за честотата на храната, за да се опишат вариациите между хората при пациенти с рак с неадекватен калориен прием, не може да бъде разгледано в това проучване.