Уайлей Яо

Департамент по хранене на животните и фуражна наука, Колеж по животновъдни науки и технологии, Хуаджунг аграрен университет, Ухан 430070, Китай

p300cbp

Tongxin Wang

Департамент по хранене на животните и фуражна наука, Колеж по животновъдни науки и технологии, Хуаджунг аграрен университет, Ухан 430070, Китай

Фейруо Хуанг

Департамент по хранене на животните и фуражна наука, Колеж по животновъдни науки и технологии, Хуаджунг аграрен университет, Ухан 430070, Китай

Резюме

Преобладаващата честота на метаболитни заболявания като затлъстяване и диабет са тясно свързани с чернодробни заболявания, които могат да споделят често срещани патогенни сигнални процеси. Тези метаболитни нарушения в присъствието на възпалителен отговор изглежда се задействат и се намират в черния дроб, който е централният метаболитен орган, който играе основна роля в регулирането на липидната и глюкозната хомеостаза при промени в метаболитните условия. Напоследък многобройни нововъзникващи изследвания предполагат, че p300 и CREB свързващият протеин (CBP) са решаващи регулатори на енергийната хомеостаза и чернодробната фиброза както чрез техните ацетилтрансферазни дейности, така и чрез транскрипционни коактиватори. Много от последните открития демонстрират потенциалната роля на p300/CBP в метаболитната хомеостаза на бозайници в отговор на хранителни вещества. Този преглед е фокусиран върху различните цели и функции на p300/CBP във физиологични и патологични процеси, включително липогенеза, износ на липиди, глюконеогенеза и фиброза на черния дроб, също така предоставя някои хранителни вещества като регулатор на p300/CBP за хранителни терапевтични подходи за лечение на черния дроб заболявания.

1. Въведение

Затлъстяването, захарният диабет тип 2 (T2DM) и неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) се превръщат в основен проблем за здравето в света и хранителните вещества, свързани с това заболяване, са групирани в метаболитния синдром [1–3]. Тези заболявания изглежда имат две общи характеристики: те включват разрушаване на хомеостазата и обикновено са свързани с хронично възпаление [4]. Известно е, че черният дроб е най-големият висцерален орган в тялото и поддържа баланса на глюкозата и липидите, като адаптира метаболитната си активност към нуждите на енергията на организма [5]. Напоследък множество доказателства показват, че излишъкът от хранителни вещества и затлъстяването активират няколко проинфламаторни сигнални пътища, водещи до хронично нискостепенно възпаление, наречено също метафламация в черния дроб, което може да доведе до хронично чернодробно увреждане. Постоянната реакция на заздравяване на рани при продължително хронично чернодробно увреждане ще доведе до фиброза. Разширената чернодробна фиброза води до цироза, чернодробна недостатъчност [6, 7]. Освен това увреждането на деликатния енергиен баланс на черния дроб може да влоши много патологични състояния като затлъстяване, диабет и други хронични неинфекциозни заболявания.

С развитието на епигенетиката при чернодробни заболявания, тя е получила значителен научен интерес през последните 20 години. Смята се, че разстройството на енергийния метаболизъм се медиира чрез епигенетични механизми, като променя експресията на ключови гени [8]. Най-добре проучените епигенетични марки са посттранслационните модификации (PTM) на хистоните. През последните десетилетия, по-конкретно, инвентаризацията на ацетилирането, както се доказва от броя на идентифицираните места за модификация, бързо настига други важни PTM, като фосфорилиране и повсеместно разпространение. Ацетилирането е силно обратим процес, който се регулира съответно от хистонови ацетилтрансферази (HATs) и хистонови деацетилази (HDACs) [9, 10]. Напоследък е доказано, че ацетилиращият статус на нехистоновите протеини се регулира от HATs и HDACs [11, 12]. Предвидимо, като основен метаболитен орган, черният дроб до голяма степен е подложен на ацетилиране на лизин. Ацетилирането на нехистоновите протеини, включително транскрипционните фактори, участващи в регулирането на метаболитните гени, и тяхното значение за метаболитната хомеостаза са още по-важни.

p300/CBP има хистонова ацетилтрансферазна активност, която прехвърля ацетилова група към лизиновия остатък, а нивото на ацетилиране на нехистоновите протеини е определено като ключов механизъм за регулиране на транскрипцията [13-16]. Наскоро списъкът с p300/CBP ацетилирани лизинови сайтове се разшири, чрез използване на разнообразни хранителни, генетични и фармакологични модели модели. Текущата теория показва, че високата глюкоза и липиди, както и промяната на метаболитния хормон могат да регулират активността на p300/CBP и също така участва в регулирането на множествена чернодробна енергийна хомеостаза и възпалителен път в отговор на излишък или лишаване от хранителни вещества, чрез ацетилиране на нехистонови протеини, включително SREBP1C (K289 и K309), ChREBP (K672) и FOXO1 (K242, K245 и K262). Освен това p300/CBP е глобален транскрипционен коактиватор, който участва в експресията на гените на липогенезата и глюконеогенезата чрез регулиране на транскрипционните фактори, свързващи ДНК. Тук ще се съсредоточим основно върху различните механизми, т.е. p300/CBP при регулиране на чернодробната енергийна хомеостаза и чернодробна фиброза при различни трофични условия.

2. p300/CBP в хомеостазата на чернодробната енергия

p300 и CBP са два ацетилтрансферазни ензима при хората и повечето висши еукариоти. p300 (наричан още EP300 или KAT3B) е наречен така, защото е с размер около 300 kDa (с 2414 аминокиселини). CBP (наричан още CREBBP или KAT3A) се състои от 2441 аминокиселини и поради високата хомология на последователността, наблюдавана между него и p300, двата протеина сега се наричат ​​общо p300/CBP [28]. p300/CBP също играе роля в основните транскрипционни коактиваторни протеини при интегрирането и координирането на множество сигнално зависими събития [29]. p300 и CBP са решаващи регулатори на чернодробната хомеостаза чрез тяхната ацетилтрансферазна активност и транскрипционен коактиватор. Съвсем наскоро все повече експерименти предполагат p300/CBP в чернодробната метаболитна хомеостаза, включително липогенеза, глюконеогенеза и регулиране на инсулиновото действие. Тези резултати показват, че активността на p300/CBP може да осигури координирана регулация на няколко различни метаболитни функции в черния дроб. По-нататъшното изясняване на ролята на p300/CBP в хомеостазата на чернодробната енергия може да даде нови прозрения в разработването на лечения за метаболитен синдром на черния дроб и други чернодробни заболявания.

3. Чернодробен липиден метаболизъм

3.1. Чернодробна De Novo липогенеза

Балансът между липидния синтез и катаболизма е тясно свързан с хранителния статус на организма [30, 31]. Състоянието на прекомерно хранене насърчава синтеза на липиди, докато недохранването ускорява окисляването на мастните киселини [32]. Въпреки че липидите са основни за поддържане на хомеостазата в организма, много заболявания, като затлъстяване, безалкохолна мастна чернодробна болест и диабет тип 2 са свързани с нарушен липиден синтез [33]. Доста литература предполага, че p300/CBP влияе върху липидния метаболизъм в различни тъкани и клетки; тук изясняваме предимно неговите ефекти върху хепатоцитите и черния дроб.

Чернодробният липиден синтез се модулира по прецизен начин в отговор на промяната на хранителните вещества и хормоните [48]. Транскрипционните фактори за липогенни гени (като FXR, SREBP1C и ChREBP) се активират еднакво при инсулиновата и глюкозната сигнализация, които включват множество молекули надолу по веригата, включително различни кинази и фосфатази [48]. p300/CBP може да ацетилира тези транскрипционни фактори при високи условия на глюкоза и инсулин, което води до активиране на транскрипцията на липогенни гени. Дискутираната тук работа показва, че различни транскрипционни фактори, участващи в ацетилирането на p300/CBP, могат да осигурят терапевтични цели за потискане на активността на p300/CBP за борба с прекомерното хранене (Фигура 1).