И Джан

Джу Лиу

Jianliang Yao

Банда Джи

3 Стомашно-чревна болница в Xijing, Четвърти военномедицински университет, Xi’an, Shaanxi 710032, Китай; Имейли: nc.ude.ummf@gnagij (G.J.); moc.liamg@nahzgnoyein (Y.N.)

Дълъг Цян

4 Катедра по биомедицинско инженерство, Пекински университет, Пекин 100871, Китай; Имейл: ten.haey@8002gnolnaiq

Дзин Уанг

Гуаншенг Джанг

Jie Tian

Yongzhan Nie

3 Стомашно-чревна болница Xijing, Четвърти военномедицински университет, Xi’an, Shaanxi 710032, Китай; Имейли: nc.ude.ummf@gnagij (G.J.); moc.liamg@nahzgnoyein (Y.N.)

Йи Еди. Джанг

5 Медицински център за ветерани по въпросите на Malcom Randall, Гейнсвил, Флорида 32608, САЩ

Марк С. Злато

Yijun Liu

4 Катедра по биомедицинско инженерство, Пекински университет, Пекин 100871, Китай; Имейл: ten.haey@8002gnolnaiq

6 Катедра по психология, Югозападния университет, Чунцин 400715, Китай

Резюме

Затлъстяването представлява голяма опасност за здравето на 21 век. Той насърчава съпътстващи заболявания като сърдечни заболявания, диабет тип 2, обструктивна сънна апнея, някои видове рак и остеоартрит. Прекомерният енергиен прием, физическото бездействие и генетичната податливост са основните причинно-следствени фактори за затлъстяването, докато генни мутации, ендокринни разстройства, лекарства или психиатрични заболявания могат да бъдат основните причини в някои случаи. Развитието и поддържането на затлъстяването може да включва централни патофизиологични механизми като нарушена регулация на мозъчната верига и дисфункция на невроендокринния хормон. Диетите и физическите упражнения предлагат основите на лечението на затлъстяването, а лекарствата срещу затлъстяването могат да се приемат заедно за намаляване на апетита или усвояването на мазнини. Бариатрични операции могат да се извършват при пациенти с явно затлъстяване, за да се намали обемът на стомаха и усвояването на хранителни вещества и да се предизвика по-бързо ситост. Този преглед предоставя обобщение на литературата за патофизиологичните изследвания на затлъстяването и обсъжда подходящи терапевтични стратегии за управление на затлъстяването.

1. Въведение

Затлъстяването е сериозна глобална епидемия и представлява значителна заплаха за здравето на хората. Разпространението на затлъстяването се увеличава не само при възрастни, но и сред деца и юноши [1]. Затлъстяването е свързано с повишен риск от атеросклеротично мозъчно-съдово заболяване, коронарна болест на сърцето, колоректален рак, хиперлипидемия, хипертония, заболяване на жлъчния мехур и захарен диабет, както и по-висока смъртност [2]. Това поставя значителна тежест върху обществените разходи за здраве [3]. Причините за затлъстяването са множество и етиологията не е добре известна. Затлъстяването поне отчасти се дължи на свръхконсумацията на калорични храни и физическото бездействие [1,2,4]. Други фактори като личностни черти, депресия, странични ефекти на фармацевтичните продукти, пристрастяване към храни или генетично предразположение също могат да допринесат.

Тази статия предоставя широк преглед на литературата за затлъстяването от множество гледни точки, включително епидемиологично разследване, пристрастяване към храна, ендокринни и невроизобразяващи изследвания на мозъчните вериги, свързани с храненето и затлъстяването. Той представя обсъжданото в момента понятие за пристрастяване към храна при затлъстяване и се надява да генерира повече дискусии и изследователски усилия за потвърждаване на тази идея. Прегледът предлага и подробна актуализация на много от най-новите невроизобразителни изследвания на някои критични невронни вериги, замесени в контрола на апетита и пристрастяването. Тази актуализация ще помогне на читателите да придобият по-добро разбиране за регулирането на ЦНС за хранително поведение и затлъстяване и за припокриващите се невропатофизиологични основи за пристрастяване и затлъстяване. Не на последно място, последният раздел на статията обобщава съответните терапевтични подходи за управление на затлъстяването и представя нови вълнуващи стратегии за лечение.

2. Епидемиологични изследвания

Преобладаването на затлъстяването нараства рязко в повечето западни страни през последните 30 години [5]. Съединените щати и Обединеното кралство отчитат големи увеличения от 80-те години на миналия век, докато много други европейски страни отчитат по-малки увеличения [3]. СЗО изчислява, че приблизително 1,5 милиарда възрастни на възраст над 20 години са с наднормено тегло в световен мащаб, а 200 милиона мъже и 300 милиона жени са били със затлъстяване през 2008 г. [6]. СЗО също така прогнозира, че приблизително 2,3 милиарда възрастни ще имат наднормено тегло и над 700 милиона затлъстяване до 2015 г. [6]. Статистиката при децата показва тревожна възходяща тенденция. През 2003 г. 17,1% от децата и юношите са с наднормено тегло, а 32,2% от възрастните са със затлъстяване само в САЩ [2,7]. Смята се, че 86,3% от американците могат да имат наднормено тегло или затлъстяване до 2030 г. [8]. В световен мащаб близо 43 милиона деца на възраст под пет години са били с наднормено тегло през 2010 г. [9]. Феноменът на затлъстяването привлича вниманието и в развиващите се страни [6]. Китайското правителство разкри, че общото население със затлъстяване е над 90 милиона, а наднорменото тегло над 200 милиона през 2008 г. Този брой може да се увеличи до над 200 милиона затлъстели и 650 милиона наднормено тегло през следващите 10 години [3].

Затлъстяването причинява и влошава съпътстващите заболявания, намалява качеството на живот и увеличава риска от смърт. Например над 111 000 смъртни случая всяка година в Съединените щати са свързани със затлъстяването [10]. Епидемиологичните проучвания показват, че затлъстяването допринася за по-високата честота и/или смърт от рак на дебелото черво, гърдата (при жени в менопауза), ендометриума, бъбреците (бъбречните клетки), хранопровода (аденокарцином), стомашната кардия, панкреаса, жлъчния мехур и черния дроб и евентуално други видове. Приблизително 15% –20% от всички смъртни случаи от рак в САЩ са свързани с наднормено тегло и затлъстяване [11]. Adams et al. [12] изследва риска от смърт в потенциална кохорта от над 500 000 американски мъже и жени с 10-годишно проследяване. Сред пациентите, които никога не са пушили, е установено, че рискът от смърт се увеличава с 20% –40% при наднорменото тегло и с два до три пъти при затлъстелите в сравнение с пациентите с нормално тегло [12].

3. Преяждане и пристрастяване към храната

3.1. Склонност към преяждане

Неправилното хранене и нездравословните практики за контрол на теглото са широко разпространени сред подрастващите, което може да ги изложи на риск от хранително разстройство. Хранителните разстройства са свързани с хроничен ход, високи нива на рецидив и множество медицински и психологически съпътстващи заболявания. Следователно необходимостта от ранно идентифициране и профилактика на хранителни разстройства се превръща във важен въпрос, който изисква повече внимание от службите за първична медицинска помощ [18,19].

3.2. Пристрастяване към храната

BED показва характеристики, които обикновено се наблюдават при пристрастяващо поведение (напр. Намален контрол и продължителна употреба на вещества, въпреки негативните последици). Натрупват се доказателства в подкрепа на концептуализациите на пристрастяването към проблемното хранене [24]. Животинските модели предполагат връзка между преяждането и консумацията на храна, подобна на пристрастяването. Плъховете, на които се дава храна, богата на вкусни или преработени съставки (напр. Захар и мазнини), показват поведенчески показатели за преяждане, като консумиране на повишени количества храна за кратки периоди от време и търсене на силно преработени храни, независимо от негативните последици (т.е. електрически крак шокове) [25,26]. Освен поведенчески промени, плъховете демонстрират и невронни промени, свързани с наркомания, като намалена наличност на допамин D2 рецептор [26]. Тези данни предполагат, че BED може да е една от проявите на пристрастяване към храната [24].

Дали затлъстяването включва пристрастяване към храна при някои затлъстели хора все още е спорно. Нарастващите данни благоприятстват идеята, че излишният прием на храна може да доведе до пристрастяващо поведение [27]. Някои пристрастяващи поведения, като неуспешни опити за намаляване на приема на храна или продължаване на храненето, въпреки отрицателните последици, се проявяват в проблемни хранителни режими [27]. Изглежда, че мозъкът реагира на много вкусни храни по подобен начин, както реагира на пристрастяващи лекарства [28]. Настоящата хипотеза е, че определени храни или съставки, добавени към храни, могат да предизвикат пристрастяващ процес при податливи хора [29]. Процесът на пристрастяване се разглежда горе-долу като хроничен рецидивиращ проблем, зависим от фактори, които повишават глада за храна или свързани с храната вещества и повишават състоянието на удоволствие, емоция и мотивация [30,31,32,33,34].

3.3. Синдром на Прадер-Вили (PWS)

4. Хормони и чревни пептиди

Много периферни хормони участват в контрола на централната нервна система (ЦНС) върху апетита и приема на храна, възнаграждение за храна или пристрастяване. Както вкусните храни, така и лекарствата са в състояние да активират системата за възнаграждение на мезолимбичния допамин (DA), която е от съществено значение за регулирането на пристрастяването при хора и животни [43,54,55,56,57,58]. Сигнали за глад и ситост от мастна тъкан (лептин), панкреас (инсулин) и стомашно-чревния тракт (холецистокинин (CCK), глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1), пептид YY3-36 (PYY3-36) и грелин) участват в предаването на информация за енергийния статус чрез невронната хормонална ос на червата и мозъка, насочена главно към хипоталамуса (HPAL) и мозъчния ствол [58], и могат директно или индиректно да взаимодействат с DA пътищата на средния мозък за въздействие върху храненето [59,60 61].

4.1. Лептин

4.2. Инсулин

Взаимодействието между централните и периферните хормонални сигнални пътища е сложно. Например, грелинът стимулира допаминергичните пътища за възнаграждение, докато лептинът и инсулинът инхибират тези вериги. Нещо повече, сигналните вериги както в HPLA, така и в ARC получават аферентни периферни сензорни сигнали и проектират и предават информацията към други региони на мозъка, включително допаминергичния център за среден мозък [31].

4.3. Грелин

Главно секретиран от стомаха, грелинът е орексигенен пептид, който действа върху хипоталамусните неврони, съдържащи грелинови рецептори, за да упражнява централни метаболитни ефекти [76]. Грелин увеличава приема на храна при хора както чрез периферни, така и чрез централни механизми, включващи взаимодействие между стомаха, HPAL и хипофизата [77,78]. Грелин изглежда е инициатор на хранене с пикови серумни нива преди поглъщане на храна и намалени нива след това [79]. Грелинът може хронично да повлияе на енергийното равновесие, като се има предвид, че продължителното приложение на грелин увеличава затлъстяването [77,80]. Серумните нива на грелин са по-ниски при затлъстелите в сравнение с индивидите с нормално тегло и характерно се увеличават с намаляване на затлъстяването, демонстрирайки отрицателна корелация с висок ИТМ [81,82]. Грелин активира мозъчните области, важни за хедоничните и стимулиращи реакции на хранителните сигнали [83]. Това включва активиране на допаминови неврони във VTA и повишен допаминов оборот в NAc на вентралния стриатум [84]. Ефектите върху обработката на възнагражденията в мезолимбичния допаминергичен път могат да бъдат неразделна част от орексигенното действие на грелин [83], подкрепено с доказателства, че блокирането на рецепторите на грелин във VTA намалява приема на храна [84].

4.4. Пептид YY (PYY)

затлъстяването

Мозъчни вериги, свързани със затлъстяването. Веригите включват мотивационно задвижване (напр. OFC), повишаване на наградата (напр. VTA и NAc), инхибиторен контрол (напр. DLPFC, ACC и VMPFC) и учебна памет (напр. AMY, HIPP и Putamen) . Сивите пунктирани линии представляват функционални взаимодействия между мозъчните вериги. В този модел, по време на излагане на усилвателя (т.е. храни) или на сигналите, обусловени от усилвателя, изглежда, че е свързано със затлъстяването по-ниско възприятие на наградата (обработено от веригата за учене-памет), което насърчава свръхактивирането на схеми за повишаване на възнаграждението и мотивация, като същевременно намалява активността на веригата за инхибиторен контрол. Общият резултат при затлъстели хора е намалена способност или неспособност да възпрепятства стремежа към търсене и консумация на храни.

Съкращения: OFC: орбитална фронтална кора; VTA: вентрална тегментална област; NAc: nucleus accumbens; DLPFC: гръбна латерална префронтална кора; АСС: предна цингуларна извивка; VMPFC: вентромедиална префронтална кора; АМИ: амигдала; HIPP: хипокампус.

6.1. Верига за повишаване на наградата

6.2. Мотивационно-задвижваща верига

6.3. Верига за учене-памет

6.4. Инхибиторно-управляваща верига

7. Терапевтични интервенции

Предлагат се редица медицински и хирургични стратегии за лечение на затлъстяване, освен типичната комбинация от диета, упражнения и други поведенчески модификации. Лекарствата за отслабване могат да влязат в сила, като предотвратяват усвояването на мазнини или потискат апетита. Някои хирургични процедури за отслабване като стомашния байпас на Roux-en-Y (RYGB) променят взаимодействието между мозъка и червата и медиират загубата на тегло. Трансплантацията на фекална микробиота (FMT), инфузия на фекална суспензия от здрав индивид в стомашно-чревния тракт (GI) на друг човек, се използва успешно не само за облекчаване на рецидивираща инфекция с Clostridium difficile, но също така и за GI и не-GI свързани заболявания като затлъстяване.

7.1. Диетични и начин на живот интервенции

7.2. Лекарства за отслабване

Към днешна дата четири лекарства за отслабване са одобрени от Американската асоциация по храните и лекарствата (FDA): Xenical, Contrave, Qsymia и Lorcaserin [4]. Тези лекарства са разделени на два вида. Xenical е единственият инхибитор на абсорбцията на мазнини. Xenical действа като липазен инхибитор, който намалява абсорбцията на мазнини от човешката диета с 30%. Предназначен е за употреба заедно с контролиран от доставчика на здравни грижи режим за ограничаване на калориите [182].

7.3. Бариатрична хирургия

7.4. Трансплантация на фекална микробиота

8. Заключения

През последните години беше постигнат голям напредък към разбирането на затлъстяването от гледна точка на епидемиологията, пристрастяването към храната, неврохормоналната и ендокринната регулация, невроизобразяването, патологичния неврохимичен контрол и терапевтичните интервенции. Прекомерната консумация на калорични храни е един съществен причинен фактор при затлъстяването, който може да провокира механизма на пристрастяване към храната. Затлъстяването може да е резултат от комбинация от дисфункция на мозъчните вериги и невроендокринните хормони, свързани с патологично преяждане, физическо бездействие и други патофизиологични състояния. Налични са нови терапевтични стратегии за управление на затлъстяването, освен стандартния протокол за диета и/или упражнения. Те включват лекарства против затлъстяване, различни бариатрични хирургични процедури и FMT. Въпреки значителния напредък, затлъстяването остава належащо предизвикателство за общественото здраве и изисква спешни и непоклатими изследователски усилия за осветяване на невропатофизиологичната основа на хроничното заболяване.

Благодарности

Тази работа е подкрепена от Националната фондация за природни науки на Китай под грантови номера 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; проектът за Националната ключова програма за основни изследвания и развитие (973) по грант № 2011CB707700; и фондовете за фундаментални изследвания за централните университети.

Принос на автора

Yijun Liu, Mark S. Gold и Yi Zhang (Xidian University) отговарят за концепцията и дизайна на изследването. Gang Ji и Yongzhan Nie допринесоха за събирането на данни за изображения. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang и Long Qian подпомогнаха анализа на данните и интерпретацията на констатациите. Yi Zhang и Ju Liu (Xidian University) изготвят ръкописа. Йи Еди. Zhang (VA) предостави критична ревизия на ръкописа за важно интелектуално съдържание. Всички автори прегледаха критично съдържанието и одобриха окончателна версия за публикуване.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.