Информация за статията

Резюме

Въведение

Хипоталамусен контрол на апетита и регулиране на енергията

Освен това дисрегулацията на SNS, инсулиновата хиперсекреция чрез стимулация на блуждаещия нерв и хиперкортизолемията чрез дисрегулация на 11β-хидроксистероид дехидрогеназа 1 (11β-HSD1) могат да повлияят на развитието на хипоталамусно затлъстяване.

Етиология и патофизиология на хипоталамусното затлъстяване

Хипоталамусното затлъстяване се появява като последица от структурно увреждане на хипоталамуса, т.е.мозъчни тумори, възпаление, травма, неврохирургия, лъчева терапия и мозъчна аневризма (Таблица 1). Прекомерното наддаване на тегло може да се развие при една трета от пациентите, претърпели резекция на заемащи пространството лезии в хипоталамо-хипофизната област, като аденом на хипофизата, гермином, краниофарингиом и астроцитом. Няколко рискови фактора са идентифицирани като предразполагащи оцелели от детски мозъчни тумори към развитието на затлъстяване: местоположение на хипоталамуса, висока доза радиация, степен на операция и хистология на тумора като краниофарингиом и астроцитом10,11). Наличието на други ендокринни дисфункции, особено дефицит на GH, също влошава наддаването на тегло12).

патофизиология

Структурни увреждания, водещи до хипоталамусно затлъстяване [13]

Няколко моногенни синдрома на затлъстяването включват генетични дефекти в регулиращите теглото хипоталамусни пътища и дори простото затлъстяване може да бъде причинено от полиморфизми в тези гени13). Разбирането на придружаващите хормонални промени в тези синдроми помага да се определи патофизиологията на хипоталамусното затлъстяване. Синдромът на Bardet-Biedl (BBS) се характеризира с дистрофия на конусовидни конуси, постаксиална полидактилия, умствена изостаналост, хипогонадотропен хипогонадизъм и бъбречна дисфункция и се свързва също с хипоталамусно затлъстяване14). При този синдром 52% от пациентите са със затлъстяване и 16% са болестно затлъстяващи14). Бързото затлъстяване с хиповентилация, хипоталамусна дисфункция и синдром на автономна дисрегулация (ROHHAD) се характеризира със забележителната черта на бързо настъпващо затлъстяване, което започва между две и четири годишна възраст, и е придружено от хиповентилация с късно начало, клиничната характеристики на болестта на Кушинг, дефицит на кортизол, дефицит на GH, централен хипотиреоидизъм, хипогонадотропен хипогонадизъм и хиперпролактинемия15). Патофизиологията на синдрома на ROHHAD все още не е идентифицирана, но има съмнения за генетични причини поради липсата на структурно увреждане на хипоталамуса.

Синдромът на Prader-Willi (PWS) придружава хипоталамусната ендокринна дисфункция, което влошава наддаването на тегло. Въпреки това, патофизиологията на хипоталамусната дисфункция при PWS изглежда е различна от другите причини за хипоталамусно затлъстяване. Ключовата констатация е значително повишените нива на грелин в гладно и след хранене в сравнение с контролните субекти16-18), което допринася за хиперфагия и затлъстяване. Освен това са наблюдавани по-ниски нива на инсулин на гладно и след хранене при PWS в сравнение с лица със затлъстяване без PWS18). Нивата на серумен лептин са високи при пациента с PWS и показват значително положителни корелации с телесното тегло19), а лептиновата резистентност при тези пациенти е подобна на тази при пациенти с хипоталамусно затлъстяване, причинено от анатомични увреждания. В скорошно проучване микроделецията на некодиращите HBII-85 малки ядрени РНК (snoRNAs) причинява клинични характеристики, подобни на PWS20). СноРНК клъстерът HBII-85 обаче има все още неидентифицирани цели в мозъка, които засягат апетита, и невроендокринни и други мозъчни функции, които водят до фенотипи, свързани с PWS.

Много психотропни лекарства, включително антидепресанти, стабилизатори на настроението, антипсихотични лекарства и антиепилептични лекарства, могат да доведат до сериозно наддаване на тегло. Механизмът на наддаване на тегло е свързан със сложна и силно излишна мрежа от невротрансмитери, невромодулатори, цитокини и хормони, които участват в контрола на апетита21). Някои от тези лекарства повишават периферната инсулинова резистентност или секрецията на инсулин от β-клетките на панкреаса22). Клозапин и оланзапин, както и други атипични антипсихотични лекарства, са свързани с повече наддаване на тегло в сравнение с класическите невролептици. При тези пациенти, лекувани с лекарства, хиперфагията е значително увеличена23), а хиперлептинемията и хиперинсулинемията се проявяват24).

Клинични и ендокринологични особености на хипоталамусното затлъстяване

Пациентите с хипоталамусно затлъстяване показват екстремна хиперфагия, т.е. ненормално поведение при търсене на храна, като търсене на храна, кражба на храна или кражба на пари за храна25). Тези поведения приличат на тези, наблюдавани при пациенти с PWS или MC4R дефицити26,27). Пациентите с хипоталамусно затлъстяване имат повишено разпространение на нарушен глюкозен толеранс, захарен диабет тип 2, хипертония, сънна апнея, NAFLD и сърдечно-съдов риск4).

Много пациенти с краниофарингиом с хипоталамусно участие, дефицит на лептин, BBS и PWS показват намалена физическа активност. Най-изявените и загрижени оплаквания при пациенти, подложени на хирургично лечение на мозъчни тумори, са постоянна умора и липса на енергия въпреки хормоналната заместителна терапия28). Пациентите с хипоталамусно затлъстяване проявяват поредната дисфункция на хипоталамуса, което води до сънливост, поведенчески промени и хипопитуитаризъм28,29). Моногенното затлъстяване при някои пациенти е придружено от други ендокринни дисфункции, като хипогонадотропен хипогонадизъм (дефицит на лептин) и дефицит на GH и дефицит на тиротропин (дефицит на рецептори на лептин). Хипогонадотропният хипогонадизъм и дефицитът на GH също се срещат при пациенти с PWS30).

Хипоталамусното затлъстяване е свързано с няколко ендокринни дисфункции, като хиперлептинемия, хиперинсулинемия, намален тонус на SNS, нарушена регулация на 11β-HSD1 и мелатонин и намалена базална скорост на метаболизма.

Лептинът, хормон, синтезиран в мастните клетки, плацентата, стомашно-чревния тракт и евентуално в мозъка, участва главно в регулирането на приема на храна и енергийните разходи, като действа като аферентно сигнал от периферната кръвоносна система чрез активен транспорт31). Лептинът инхибира орексигенните пътища, медиирани от неврони, експресиращи антагониста на меланокортина. Субектите с дефицит на лептин проявяват интензивна хиперфагия с поведение, търсещо храна32). Хомозиготни мутации при човека LEPR генът води до ранно начало на морбидно затлъстяване, придружено от хипогонадотропен хипогонадизъм, дефицит на GH и дефицит на тиротропин33). При пациенти с обикновено затлъстяване повишаването на плазмените нива на лептин може да не бъде адекватно преобразувано в регулаторни сигнали за контрол на прекомерното наддаване на тегло, което предполага липса на чувствителност към лептин. Нивата на лептин, коригирани за индекс на телесна маса (ИТМ), са по-високи при пациенти с хипоталамусно затлъстяване, отколкото при обикновено затлъстяване, което показва по-тежка лептинова резистентност при хипоталамусно затлъстяване34).

Основният дефект при хипоталамусното затлъстяване е променена невронна регулация на β-клетките, водеща до инсулинова хиперсекреция, за разлика от обикновеното затлъстяване, където периферната инсулинова резистентност е основният дефект, водещ до компенсаторен отговор на β-клетки34 В сравнение с обикновените деца със затлъстяване, пациентите с хипоталамусно затлъстяване имат по-висок инсулинов отговор на гликемични натоварвания34,35). Децата с хипоталамусно затлъстяване обаче често имат нормални нива на инсулин на гладно31). Друго проучване съобщава, че хипоталамусното затлъстяване е свързано с метаболитен синдром и сърдечно-съдова заболеваемост без повишена инсулинова чувствителност36). Тези резултати предполагат, че хипоталамусното затлъстяване причинява инсулинова хиперсекреция без инсулинова резистентност. Няколко механизма допринасят за хиперинсулинемия, т.е.патология в POMC-MC4R пътя, загуба на централна инсулинова сигнализация и загуба на парасимпатиково инхибиране. Хипоталамусните POMC неврони са критични за контролиране на хомеостатичната функция37), а пациентите с дефицит на MC4R имат тежка хиперинсулинемия поради намалена чувствителност към α-MSH27). Предполага се, че хиперинсулинемията допринася за растеж без GH феномен при хипоталамусно затлъстяване38,39).

SNS е ключов регулатор на скоростта на метаболизма на мастната тъкан чрез мобилизиране на мазнини и термогенеза. Последните данни показват, че пациентите с хипоталамусно затлъстяване с краниофарингиом имат намалена хомованилова киселина в урината и ванилилменделова киселина, което показва намален симпатиков тонус40). Друго проучване демонстрира селективно нарушение на хипогликемичната контрарегулаторна симпатоадренална активация при пациенти, претърпели операция за краниофарингиом, и този резултат подкрепя мнението, че хипоталамусните центрове са от решаващо значение за координацията на симпатиковите контрарегулаторни реакции по време на хипогликемия41). Както бе споменато по-горе, пациентите с хипоталамусно затлъстяване показват високи нива на лептин и ниска инсулинова резистентност в сравнение с пациенти с просто затлъстяване и тези находки могат да бъдат свързани с дисрегулацията на сигналните пътища в аферентните и еферентните ръце през SNS. Смята се, че дисрегулацията на SNS при хипоталамусно затлъстяване е свързана с нарушаването на ARC, което води до намаляване на основния метаболизъм. Лептинът се предлага като една от ендогенните сигнални молекули в CART-медиирания симпатиков нервен път42).

11β-HSD1 превръща кортизона в кортизол и се експресира в няколко органа, като черния дроб и мастната тъкан. Проучване показа, че свободният и конюгиран кортизол/кортизон и техните метаболити (11-OH/11-оксо) в урината са значително високи при пациенти с хипоталамусно затлъстяване и това съотношение показва значителна корелация със съотношението на висцералната мазнина/подкожната мазнина43) . Тези резултати демонстрират засилено преобразуване на кортизон в кортизол при хипоталамусно затлъстяване и предполагат, че хипоталамусът предава сигнал към периферната кръвоносна система, която модулира своя 11β-HSD1.

Мелатонинът, епифизен индолеамин, се секретира в часовете на тъмнината и влияе върху циркадния ритъм. Тъй като регулирането на съня и циркадните ритми са частично медиирани от хипоталамусните структури, нарушението на съня е показано при пациенти с детски краниофарингиом44). Повишената дневна сънливост е свързана с намалените нощни нива на мелатонин, а нощните нива на мелатонин са свързани със степента на затлъстяване при пациенти с краниофарингиом45).

Медицинско и хирургично лечение на хипоталамусно затлъстяване

Лечението на хипоталамусното затлъстяване изисква разбиране на неговата патофизиология. Конвенционалните лечения са диета с ограничено количество калории, упражняваща терапия или фармакологично лечение, но няма ефективно лечение за хипоталамусно затлъстяване. Хиперфагията е трудно контролируема и повечето опити за модификация на поведението се оказват неуспешни. Фармакотерапията се фокусира върху промени в еферентните пътища, като симпатомиметици, трийодтиронин и аналог на соматостатин. Предвид ограничения избор и лошите резултати от фармакотерапията, нововъзникващите данни подкрепят ролята на хирургичното лечение като ефективни възможности. Няма консенсус относно оптималните стратегии за управление на теглото, но най-доброто лечение е превенцията.

Тъй като механизмът на увреждане на хипоталамуса намалява активността на SNS и намалява основния метаболизъм, симпатомиметиците са добър терапевтичен вариант. Проучване демонстрира, че лечението с декстроамфетамин сулфат след хирургична резекция на краниофарингиом може да постигне поддържане на теглото и подобрения в дейността и вниманието на децата, но нивата на инсулин или калоричният им прием не са се променили В проучване на 12 пациенти с терапия с декстроамфетамин е очевидно стабилизиране или намаляване на теглото и подобрения в събуждането през деня и поносимостта към физически упражнения47), докато друго проучване показва, че лечението с ефедрин и кофеин изглежда помага на пациентите да загубят или поддържат тегло48). Тези проучвания обаче включват само малък брой пациенти. Поради това са необходими големи кохортни проучвания, за да се оцени общата ефикасност на тези лечения.

Аналогът на соматостатин, октреотид, се свързва със соматостатинов рецептор-5 върху β-клетъчната мембрана, което ограничава освобождаването на инсулин. В открито пилотно проучване, лечението в продължение на шест месеца с октреотид насърчава загуба на тегло или стабилизиране при осем пациенти с хипоталамусно затлъстяване и това е придружено от подобрение на глюкозния толеранс и намалени нива на лептин35). Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на 10 пациенти показа, че лечението с октреотид води до инсулинова супресия, стабилизиране на теглото и ИТМ и подобряване на качеството на живот.

Тироидните хормони играят важна роля в регулирането на енергийния баланс, по-специално чрез стимулиране на SNS. Дейодиназа тип II (D2), която присъства главно в мозъка, кафявите мазнини, плацентата, хипофизата и мускулите, е от съществено значение за генерирането на Т3 в тъканите. В кафявата мазнина активността на D2 се стимулира от лептин50) и допринася за системните нива на Т3. При трима пациенти с хипоталамусно затлъстяване добавката Т3 насърчава загуба на тегло51).

Сибутраминът е неспецифичен инхибитор на пресинаптичното обратно поемане на серотонин и норепинефрин. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с 21 пациенти показва значително намаляване на теглото чрез прилагане на сибутраимин52). Сибутраминът обаче е изтеглен от пазара поради неблагоприятните му сърдечно-съдови ефекти.

Подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1) е инкретин, получен от червата, който стимулира инсулина и потиска секрецията на глюкагон53). Американската администрация по храните и лекарствата одобри GLP-1 за лечение на диабет тип 2 при възрастни. Екзенатид, GLP-1 хомолог, води до значително намаляване на телесното тегло при 17-годишно момче с тежко хипоталамусно затлъстяване54). Друго наблюдателно проучване, продължило 51 месеца, показва, че лечението с аналози на GLP-1 насърчава значителна загуба на тегло при осем от девет пациенти с хипоталамусно затлъстяване55). Това обаче не са контролирани проучвания и броят на лекуваните пациенти е относително малък и е ограничен до юноши и възрастни пациенти.

Бариатричната хирургия остава най-ефективното лечение за морбидно затлъстяване и е показана за възрастни пациенти със значителни съпътстващи заболявания, свързани със затлъстяването. Лапароскопска регулируема лента на стомаха е извършена при четирима подрастващи пациенти с краниофарингиом и е довела до значителна загуба на тегло и при четирите пациенти56). При пациент с операция на стомашен байпас също е отбелязана значителна загуба на тегло и нивата на инсулин и лептин са нормализирани57).

Заключения

Хипоталамусното затлъстяване е резултат от увреждане в хипоталамусните регулаторни центрове на телесно тегло и разход на енергия и се причинява от структурни, функционални и генетични дефекти на хипоталамусните ядра, включително VMN, PVN, ARC и LH. Патофизиологията включва загуба на чувствителност към аферентни периферни хуморални сигнали, хиперлептинемия, хиперинсулинемия, нарушена активност на SNS, повишена активност на 11β-HSD1 и ниска базална скорост на метаболизма. Изследвани са механизмите на хипоталамусното затлъстяване, които нарушават регулирането на апетита и телесното тегло след структурно увреждане на хипоталамуса и синдрома на моногенното затлъстяване. Въпреки голямото теоретично разбиране, все още не е разработено ефективно лечение на хипоталамусното затлъстяване. За да се определи успешна терапевтична схема, са необходими както подобрено разбиране на основните патофизиологии на хипоталамусното затлъстяване, така и многоцентрови проучвания за изследване на ефикасността на новите интервенции.

Бележки

Не е докладван потенциален конфликт на интереси, отнасящ се до тази статия.