pghn

Това е статия с отворен достъп, разпространявана при условията на лиценза за нетърговски лиценз Creative Commons Attribution (https://creativecommons.org/licenses/by- nc/4.0 /), която позволява неограничено нетърговско използване, разпространение и възпроизвеждане във всеки носител, при условие че оригиналната творба е правилно цитирана.

Управлението на еозинофилния езофагит (EoE) варира от центъра на центъра. В това проучване ние оценихме ефективността на диета без млечни продукти (DFD) и диета за елиминиране на 6 храни (SFED) като първоначални терапии за лечение на EoE в нашата практика.

Това беше ретроспективно проучване на деца, лекувани за EoE в Детския медицински център на Кънектикът, Хартфорд, CT, САЩ. Бяха изследвани резултатите от ендоскопията преди и след лечението и резултатите от хистологията на пациенти, лекувани с DFD или SFED.

Сто петдесет и двама пациенти (на възраст 9,2 ± 5,2 години, 76,3% мъже, 69,7% бяла раса) отговарят на критериите за включване за първоначално лечение с DFD (n = 102) или SFED (n = 50). Отговорът за DFD е 56,9%, а за SFED - 52,0%. Отговорът въз основа на продължителността на лечението (12 седмици) е 81,8%, 50,0% и 55,1% за DFD и 68,8%, 50,0% и 40,0% за SFED. Отговорите въз основа на възрастта (12 години) са били 59,3%, 42,9% и 67,5% за DFD и 36,4%, 58,8% и 72,7% за SFED. При пациенти, лекувани с DFD, едновременното приложение на инхибитор на протонната помпа (PPI) води до подобрени резултати (стр= 0,0177). Двувариантният регресионен анализ показа, че ИПП с диета е единственият предиктор за реакция (стр= 0,0491), обаче, няма значими предиктори при многократен регресионен анализ.

DFD и SFED са ефективни терапии от първа линия за EoE. DFD трябва да се изпробва първо преди екстензивни диети. Едновременната терапия с ИПП може да бъде полезна.

Еозинофилният езофагит (EoE) е нововъзникващо заболяване в областта на детската гастроентерология. Докато доказателства за това състояние са налице от 60-те години на миналия век, характеризирането на болестта се е случило едва през 1993 г. [1]. Kelly et al. [2] бяха първите, които показаха, че елементарната диета е ефективна при лечението на езофагеална еозинофилия, която не реагира на антирефлуксна терапия. На най-основното ниво EoE се характеризира с необичайно присъствие на еозинофили в плоския епител на хранопровода. Диагнозата EoE изисква комбинация както от клинични, така и от патологични находки, включително следното: симптоми, свързани с дисфункция на хранопровода, наличие на еозинофили при биопсия на лигавицата на хранопровода (≥ 15 еозинофили на поле с висока мощност), изолирана еозинофилия в хранопровода и липсата на каквито и да било вторични причини [3]. След признаването на EoE през 90-те години, нашето разбиране за това състояние се подобри, но много въпроси остават без отговор, включително точната патофизиология, характерни хистологични находки, терапевтични крайни точки, както и биомаркери и молекулярни подписи, които могат да помогнат при диагностицирането [3, 4 ].

В това ретроспективно проучване имахме за цел да оценим отговорите на лечението към DFD и SFED като първоначални терапии. Също така се опитахме да идентифицираме фактори, които могат да допринесат за успеха или неуспеха на лечението, и специално анализирахме следното: продължителност на лечението, възраст, пол, едновременна медицинска терапия и обективни констатации за ендоскопия и хистология преди и след терапията.

Проведохме ретроспективно проучване на пациенти, лекувани за EoE (n = 345). Ретроспективни и перспективни данни бяха въведени в базата данни на Microsoft Access от един човек в отделението по детска гастроентерология в Детския медицински център на Кънектикът, Хартфорд, CT, САЩ. Тази база данни е одобрена от институционалния съвет за преглед в Детския медицински център в Кънектикът (IRB #: 15-046-CCMC). Тази база данни включваше демографска информация, терапии (както диетични, така и медицински), съобщено от пациентите съответствие, резултати от ендоскопия, резултати от хистология/биопсия и лабораторни резултати. Един потребител абстрахира изброените по-долу елементи от данни в електронна таблица на Excel. Потенциалните смущаващи фактори в това проучване включват спазване и допълнителни терапии като лекарства. Пациентите бяха лекувани от различни доставчици в нашата практика, а диетичните терапии бяха определени въз основа на предпочитанията както на доставчика, така и на пациента.

Демография на пациента и клинични данни

Пациентите, включени в проучването, са сравнени по отношение на техните демографски, ендоскопски и хистологични характеристики. Демографските характеристики включват възраст, пол и етническа принадлежност/раса. Клиничните характеристики включват съпътстваща употреба на лекарства (PPI) и анамнеза за атопично заболяване (астма, екзема и сезонни алергии).

Груби ендоскопски находки като трахеализация, бразда, абсцеси, ексудати, петна и ерозии са отбелязани както преди, така и след диета за елиминиране. Също така изследвахме хистологични характеристики преди и след лечението, включително пикови еозинофили на поле с висока мощност (eos/hpf) при биопсия на хранопровода. Хистологичното изследване е извършено с помощта на 2-3 биопсии както от проксималния, така и от дисталния хранопровод.

Критерии за включване и изключване

Основният критерий за включване в проучването е диагнозата EoE съгласно насоките и консенсусните изявления [3, 4], главно наличието на ≥15 eos/hpf при биопсия на хранопровода. Допълнителните критерии включват използване на някоя от гореспоменатите диетични терапии като лечение от първа линия, интервал на ендоскопия ≥6 седмици и липса на доказателства за категорично несъответствие (пациентите признават, че не спазват диетата). Критериите за изключване бяха възраст ≥21 години по време на диагнозата, липса на проследяване, втора биопсия, получена> 6 месеца след започване на терапията (обикновено поради неспазване на терапията) или наличие на възпалително заболяване на червата. Нито един от пациентите в тази кохорта не е имал еозинофилен гастрит или инфекция с Helicobacter pylori.

Основният резултат е хистологичен отговор, дефиниран като намаляване на eos/hpf до 12 седмици. По същия начин пациентите бяха разделени в 3 възрастови групи: 12 години.

Статистическият анализ беше извършен с помощта на Prism Software версия 6.0 (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA, USA) и програмата R (версия 3.0.1; R Development Core Team, 2013; http: //www.r- project.org ) от фондация R за статистически изчисления (http: //www.R- project.org). Данните бяха описани с помощта на средна стойност ± стандартна грешка на средната стойност. Използвахме т-тест за непрекъснати променливи, за да се определи статистическа значимост при сравняване на 2 групи. Използвахме също метода χ 2 или непредвидени таблици за категорични променливи. Извършихме двумерни логистични и многовариантни логистични регресии, за да идентифицираме предиктори на отговора. Резултатите се считат за статистически значими при стр Маса 1 . Две забележителни констатации са, че по-възрастните пациенти са по-склонни да започнат лечение с DFD спрямо SFED (стр= 0,0070), а общата продължителност на лечението преди повторната ендоскопия е била значително по-дълга в групата на DFD в сравнение с групата SFED (стр≤0.0001).

Средният брой на еозинофилите преди лечение е 45,9 ± 2,0 eos/hpf в общата проба, 42,2 ± 2,3 eos/hpf в групата DFD и 52,4 ± 4,2 eos/hpf в групата SFED (стр= 0,0069). Средният брой на еозинофилите след лечението е 21,3 ± 1,9 eos/hpf в общата проба, 20,6 ± 2,3 в групата с DFD и 19,0 ± 4,1 в групата с SFED. Броят на еозинофилите намалява значително след лечението в общата проба, в DFD групата и в SFED групата; стр≤0.0001, стр≤0.0001 и стр≤0.0001, съответно (Таблица 2).

В общата проба от пациенти, анормални ендоскопски находки са наблюдавани при 72,4% (110/152) от пациентите преди лечението и продължават при 53,9% (82/152) от пациентите след лечението. В групите DFD и SFED аномалии преди лечението са идентифицирани съответно при 69,6% (71/102) и 78,0% (39/50) от пациентите, а аномалии след лечението са отбелязани при 52,9% (54/102) и 56,0% (28/50) от пациентите, съответно. Има значителни подобрения в ендоскопските находки след лечението в общата проба, в групата на DFD и в групата на SFED; стр= 0,0009, стр= 0,0363, и стр= 0,0005, съответно (Таблица 2).

Отговор на лечението по отношение на продължителността на лечението и възрастта на пациента

Отговорът във всички групи на лечение е 55,3% (84/152). Няма значителна разлика в отговора на лечението, когато DFD 56,9% (58/102) и SFED 52,0% (26/50) са били използвани като първични терапии (стр= 0.8846). Сред отговорилите на DFD, SFED или и двете, няма значителни разлики при сравняване на групи пациенти, определени по продължителност на лечението (12 седмици) или по възраст (12 години) (Таблица 3).

В групата с DFD (n = 102) продължителността на терапията е била 12 седмици при 69 пациенти; съответните нива на отговор в тези 3 групи бяха 81,8% (9/11), 50,0% (11/22) и 55,1% (38/69). В групата на SFED (n = 50) продължителността на терапията е била 12 седмици при 20 пациенти; съответните нива на отговор в тези 3 групи са били 68,8% (11/16), 50,0% (7/14) и 40,0% (8/20).

Степента на отговор на DFD въз основа на възрастта е 59,3% (16/27) за възраст 12 години. Степента на отговор на SFED е била 36,4% (8/22) за възраст 12 години.

Отговор от лечението при наличие или отсъствие на атопия

Пациентите, лекувани със SFED, са имали значително по-голяма вероятност да имат астма (стр= 0,0121), екзема (стр= 0,0024) или някаква атопия (стр= 0,0023) в сравнение с пациентите, лекувани с DFD (Таблица 1). Наличието или отсъствието на атопия не е свързано значително с успеха на лечението, нито в общата проба от пациенти, нито при пациенти, категоризирани по отговор на DFD и SFED (Таблица 4).

Отговор от лечението със или без съпътстваща терапия с ИПП

От 152 пациенти на DFD или SFED, 131 (86,2%) са били подложени на едновременна терапия с PPI (Таблица 1). Успехът на лечението не е свързан значително с терапията с PPI в общата проба на пациента (Таблица 4). Въпреки това, пациентите, лекувани както с DFD, така и с едновременна терапия с PPI (88%), са имали значително по-висок процент на успех на лечението, отколкото тези на DFD само (стр= 0,0177). Това беше потвърдено с двувариатен логистичен регресионен анализ (стр= 0,0491), но не и в многовариантната логистична регресия (Таблица 5). Тази разлика не се наблюдава при пациенти, които са получавали SFED със или без терапия с PPI. Нито един от нашите пациенти не е лекуван с това, което се счита за висока доза PPI терапия, докато е бил на диетична терапия.

В това ретроспективно проучване ние се опитахме да оценим ефикасността на DFD и SFED като терапии от първа линия за лечение на EoE в нашата практика. Това не беше предназначено да бъде сравнение директно, а по-скоро сравнение на опциите от първия ред. Лечението с DFD и SFED като терапии от първа линия води до отговори съответно при 57% и 52% от децата. Тези нива на отговор не бяха изненадващи предвид резултатите от предишни проучвания. В ретроспективно проучване Kagalwalla et al. [19] показа, че отговорът на DFD е 65%, когато се използва като начална терапия за лечение на EoE. Във второ ретроспективно проучване същата тази група установява, че 75% от пациентите са отговорили на SFED [18]. В метарегресионен анализ, Cotton et al. [23] показа обща степен на отговор от 69% на SFED (95% граници на прогнозиране 31,9–91,4%).

Докато многократните терапии са показали, че са ефективни за EoE, оптималните протоколи за лечение остават неуловими поради необходимостта да се приспособи лечението към отделните пациенти. Очаквахме, че пациентите с по-дълги интервали между ендоскопиите биха имали повишен процент на отговор поради намаленото натоварване с антиген. Въпреки това, както беше отбелязано по-горе, няма значителна разлика между лечебните групи по отношение на продължителността на лечението; пациенти, лекувани 6 месеца) и в крайна сметка бяха изключени. Повечето проучвания за диетично управление на EoE извършват ендоскопии на интервали от 6-8 седмици. Консенсусните изявления от 2007 и 2011 г. препоръчват лечение между 6–12 седмици (в зависимост от лечението) между ендоскопиите [3, 24]. Конференцията AGREE през 2018 г. не беше ясна, нито конкретна по отношение на продължителността между ендоскопиите [3]. Нашата практика е да правим ендоскопии на интервали от 8–12 седмици, за да сведем до минимум броя на ендоскопиите и анестезията, направени за кратък период от време.

Освен това, и изненадващо, степента на отговор в лекуваните групи не се различава по отношение на възрастта. Ние предположихме, че тъй като родителите са по-склонни да управляват диетата на по-младите пациенти, тези пациенти може да имат по-добро съответствие и по този начин по-висок процент на отговор. Всъщност няма значителна разлика между възрастовите групи, но изненадващо, по-възрастните пациенти имат числено по-висок процент на отговор. Освен това по-възрастните пациенти са по-склонни да започнат лечение с DFD, а не с SFED (стр= 0,0070). Това обикновено се прави, за да се сведат до минимум трудностите, с които тийнейджърите могат да се сблъскат с диетични ограничения, и за да се подобри спазването.

По-голямата част от пациентите (85%) са били подложени на съпътстваща PPI терапия с диетичното елиминиране. Пациентите, лекувани както с DFD, така и с PPI терапия, са се справили по-добре от тези, които не са получавали PPI терапия (стр= 0,0177). Това беше потвърдено с двувариатен логистичен регресионен анализ (Таблица 5). Няма разлика в SFED групата по отношение на съпътстващата терапия с PPI. Показано е, че ИПП значително инхибират експресията на еотаксин-3, стимулирана от IL-4 в еофагеалните клетки на EoE, и блокират свързването на STAT6 с промотора на еотаксин-3 [25]. Освен това ИПП могат да имат редуциращи еозинофилите ефекти, независимо от тяхното влияние върху киселинния рефлукс, а отговорът на ИПП може да не различава EoE от гастроезофагеална рефлуксна болест [26]. Следователно не е изненадващо, че пациентите, подложени на елиминационна диета със съпътстваща терапия с ИПП, реагираха по-благоприятно.

Тъй като преди това е доказана връзка между атопичните заболявания и EoE [27, 28, 29], ние сравнихме резултатите от лечението между тези със и без данни за атопично заболяване. Няма значителна връзка нито в общата проба, нито в подгрупите за лечение (Таблица 4). Въпреки че атопията е полезна при диагностицирането на EoE, изглежда не е приложима като предиктор за отговора на лечението.

Значително подобрение на брутния ендоскопски външен вид е отбелязано в общата проба, както и в подгрупите за лечение (Таблица 2). Би било оптимално да се сравнят тези резултати със свързаната симптоматика, но базата данни не включва достатъчно данни за симптомите.

Това проучване има няколко силни страни. Той отразява всеобхватния характер на практиката в реалния живот в едно основно детско здравно заведение. Размерът на извадката е един от най-големите във всички педиатрични или възрастни проучвания. Докато подходите за лечение варират от практика до практика, ние докладваме за опит в отделен отдел, където клиничните решения са сходни сред доставчиците. Ретроспективното и проспективно въвеждане на данни се извършва от един индивид, което намалява вариабилността в докладваните профили на пациенти. Освен това предимство на базата данни е, че една и съща информация беше достъпна за всички пациенти.

Основен критерий за изключване на това проучване е спазването на диетичната терапия; докато базата данни доставяше доказателства много пъти, те бяха ограничени до субективни наблюдения и допускане на пациенти. Както при всяко проучване, спазването е трудно за измерване. В много случаи проблемите със съответствието не станаха очевидни до последващата ендоскопия, която анулира полезността на последващата биопсия.

Една от слабостите на това проучване е липсата на еднаквост в курсовете на лечение между пациентите. Въпреки че имат ограничени терапевтични възможности за EoE, общите педиатрични и възрастни практики в цялата страна се различават в своите подходи за лечение. При вторичен анализ на нашите данни беше отбелязано, че значителен брой пациенти (52%) са започнали с DFD и PPI не е имал предварително излагане на PPI. Това затруднява интерпретацията на процента на отговор, тъй като тази част от пациентите са били изложени едновременно на две признати форми на лечение за EoE. Бихме искали обаче да подчертаем факта, че никой от нашите пациенти не е получил това, което се счита за висока доза PPI терапия преди или по време на лечение с диетична терапия. Стандартизираното дозиране също беше трудно да се идентифицира, тъй като беше отбелязано, че пациентите са на множество състави на PPI (т.е. омепразол, лансопразол), които имат променливо дозиране в зависимост от възрастта и теглото. И накрая, нашата база данни не включва действително дозиране на PPI терапия. Като се има предвид това, приложението на ИПП в тези случаи трябва да се разглежда като допълнителна терапия срещу двойна терапия.

Основна област на бъдещите изследвания е разработването на поетапни протоколи за лечение. Разработването и валидирането на подход за ускорено лечение на EoE, за разлика от често използваните методи отгоре надолу, би било ценен инструмент за практикуващите. Ние вярваме, че започването с диета без млечни продукти като терапия от първа линия, със или без ИПП, е оправдано. Това трябва да бъде последвано от диета за елиминиране с 4 или 6 храни или орални локални стероиди. Оптимизирането на такъв протокол може да доведе до намалено време за ремисия заедно с потенциално намаляване на ендоскопските процедури. Тези диети трябва да бъдат изпробвани в допълнение към диети с елиминиране, базирани на тестове за алергия при пациенти с множество хранителни алергии. При тези пациенти не е неразумно да се пристъпи към SFED или дори по-рестриктивни диети като хипоалергенна диета или елементарна диета, ако е необходимо. Необходими са по-нататъшни проспективни проучвания, за да се идентифицира най-ефективният подход на лечение.

DFD е ефективна първоначална терапия за EoE и трябва да се опита преди по-обширни и скъпи елиминационни диети [22]. Това има предимството да елиминира един от най-често срещаните нарушители в EoE, като същевременно остава минимално рестриктивен. Терапията с високи дози PPI остава важна възможност за лечение на EoE, но неблагоприятните ефекти при продължителна употреба на PPI предизвикват безпокойство. Препоръчва се едновременна употреба на ИПП с диетична терапия, докато не се извърши повторна ендоскопия. Вярваме, че това изисква по-нататъшни проучвания и проспективно проучване за оценка на ускорен подход към лечението на EoE при деца и възрастни.