научна статия

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Лицензиране
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

Резюме

Заден план

Доказано е, че циторедуктивната хирургия, комбинирана с хипертермична интраперитонеална химиотерапия (HIPEC), осигурява ползи при лечението на перитонеални метастази. Цисплатин (CDDP) е едно от най-често използваните лекарства за перитонеална инфузия. Основно ограничение е, че CDDP причинява бъбречна токсичност и остра бъбречна недостатъчност, понякога водеща до хронична бъбречна недостатъчност. Целта на настоящото проучване е да се оцени въздействието на натриевия тиосулфат (ST) за предотвратяване на бъбречно увреждане (RI) след HIPEC с CDDP.

натриевият

Методи

Това проспективно проучване оценява процентите на RI за всички пациенти, претърпели HIPEC с CDDP през два последователни периода: без ST (nST Период; от ноември 2016 г. до септември 2017 г.) и с ST (ST период; от октомври 2017 г. до март 2018 г.). По време на ST периода пациентите получават ST инфузия с 9 mg/m 2 преди HIPEC и с 12 mg/m 2 в края на процедурата. RI се определя от следоперативния серумен креатинин> 1,6 пъти повишение на изходната стойност. Въздействието на лечението със ST е оценено чрез сравняване на процентите на RI между двата периода.

Резултати

По време на ST период, нито един от 38 пациенти (0%) не е развил RI спрямо 11/35 пациенти (31,4%) по време на nST периода (стр 1–5].

Основният страничен ефект на CDDP е неговата остра и хронична нефротоксичност, независимо дали се използва системно или интраперитонеално. Първо, CDDP индуцира ранни проксимални бъбречни тубулни увреждания, водещи до остра или подостра тубулна некроза; впоследствие острата бъбречна недостатъчност може да настъпи рано през първите следоперативни дни след HIPEC с CDDP. Второ, CDDP може да предизвика постепенно и необратимо намаляване на дългосрочния капацитет на гломерулна филтрация и следователно хронична бъбречна недостатъчност. Тази токсичност е основното ограничение за употребата на интраперитонеален CDDP; честотата на острата бъбречна недостатъчност след HIPEC с CDDP е до 40,3% [6–9] и честотата на тежка хронична бъбречна недостатъчност (степен 3 или 4, т.е. скорост на гломерулна филтрация 6–11]. Тези остри или хронични бъбречни недостатъци неуспехите водят до продължителна диализа при до 4,3% от пациентите и могат също да компрометират последващото приложение на други противоракови средства за консолидация или в случай на рецидив.

Натриевият тиосулфат (ST) е фармакологичен агент, който е идентифициран в продължение на много години за предотвратяване и лечение на токсичности, предизвикани от системната употреба на платинови соли. Механизмът на действие на ST е неясен, но ползите от системната CDDP химиотерапия са признати [12]; по-специално, ST се използва като защитно и лечебно средство [13] за бъбречна недостатъчност, предизвикана от предозиране с CDDP [14]. Това доведе до хипотезата, че ST може да бъде от полза и за предотвратяване на бъбречна недостатъчност, индуцирана от HIPEC с CDDP [15, 16]. В рандомизираното им проучване Van Driel et al. не съобщава за повишена честота на бъбречна недостатъчност при употребата на натриев тиосулфат след HIPEC с CDDP [5]. Във Франция, както и в някои други страни, употребата на този агент се нуждае от конкретна и номинативна заявка (ATU - Разрешение за временна употреба) до националната агенция по лекарствата (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé във Франция) и не се използва.

Целта на това проучване беше да се оцени въздействието на ST за предотвратяване на бъбречно увреждане по време на HIPEC с CDDP от проспективна база данни.

Пациенти и методи

Протокол

В това едноцентрово проучване бяха включени всички последователни пациенти, претърпели циторедуктивна операция с HIPEC с CDDP между ноември 2016 г. и април 2018 г. в болница Лион-Юг. От октомври 2017 г. и април 2018 г. всички последователни пациенти са получили ST след индивидуална конкретна и номинативна заявка (ATU) към ANSM (ST период). Те бяха сравнени с последователни пациенти, лекувани от ноември 2016 г. до септември 2017 г. (nST период).

Лечение

Всички пациенти са били лекувани периоперативно със стандартизиран и еквивалентен протокол: имунохранване за 7 дни, прекратяване на нефротоксичните лечения, предоперативна хидратация за 48 часа и подготовка на червата. Пациентите са получили HIPEC с CDDP след пълна (CC-0) или подпълнена (CC-1) циторедуктивна операция [17]. Интраперитонеалната инфузия на CDDP е между 50 и 100 mg/m 2, с мезентериална температура 42 ° C, за продължителност 60–90 минути по отношение на използвания протокол [5, 7, 18]. Пред- и следоперативните клинични и лабораторни данни са били събрани в бъдеще и записани в идентифицирана база данни. Нито един пациент не е изключен. За приложение на ST протоколът, описан от Van Driel et al. е използван [5]: пациентите са получили първи интравенозен болус от 9 mg/m 2, иницииран по едно и също време от началото на CDDP интраперитонеална перфузия и доставен за 20 минути; след това получиха втора инфузия от 12 g/m 2 в продължение на 6 часа, инициирана в края на HIPEC (Фигура 1).

Публикувано онлайн:

Фигура 1. Приложение на натриев тиосулфат. Van Driel и сътр. [5, с. 230–240].

Фигура 1. Приложение на натриев тиосулфат. Van Driel и сътр. [5, с. 230–240].

Цели

За да се оцени въздействието на ST от гледна точка на нефропротекция, основната цел е да се сравни степента на следоперативно остро бъбречно увреждане между пациенти, лекувани през двата периода. Появата на остра бъбречна недостатъчност се определя чрез следоперативно повишаване на серумния креатинин до над 1,6 пъти повишение на базалната стойност (токсичност от степен I на Световната здравна организация) през първия следоперативен месец [19–21]. Вторичните цели бяха да се сравнят честотата на хроничната бъбречна недостатъчност след третия следоперативен месец и продължителността на диализата между двата периода. Бяха търсени и събрани потенциални странични ефекти на ST, метаболитна ацидоза и алергични реакции.

Събиране на данни

Предоперативни данни са събрани за всеки пациент: клинични данни (изходни характеристики, етиология и индикация) и лабораторни данни (изходно ниво на серумен креатинин и скорост на гломерулна филтрация). Събраните интраоперативни данни са: хирургични данни (степен на перитонеална карциноматоза, оценена по индекса на перитонеална карциноматоза (PCI), използвана доза интраперитонеална CDDP, продължителност на HIPEC, продължителност на процедурата и загуба на кръв); анестезиологични данни и медицинско управление по време на процедурата (интраоперативна диуреза (ml и ml/kg/h), интравенозно разтворено вещество и инфузирано количество (ml/kg/h), потенциални трансфузии на продукти, получени от кръв (U), хемодинамична нестабилност и употреба на вазопресорни амини по време на процедурата (mg)); следоперативни данни (дневно ниво на серумен креатинин и скорост на гломерулна филтрация от ден 0 до ден +10, ниво на серумен креатинин и скорост на гломерулна филтрация на 1 месец, 3 месеца и 6 месеца, както и други стандартни следоперативни биологични данни: дневно ниво на хемоглобин, pH и млечна киселина при +12 h и +36 h); хирургични усложнения, както и други медицински усложнения.

Статистически анализ

Тестът Chi 2 е използван за оценка на разликите между двата периода. Качествените променливи бяха сравнени с помощта на Chi 2 теста. Количествените променливи бяха сравнени с помощта на теста на Wilcoxon. Статистическата значимост беше определена на стр ® (SPSS Inc, Чикаго, IL, САЩ).

Резултати

Общо 35 пациенти са претърпели HIPEC с CDDP през периода nST (без използването на ST) и 38 пациенти са го направили през периода на ST (с използването на ST). Базовите характеристики на пациентите не се различават значително между двата периода на изследване (Таблица 1), нито променливите, отнасящи се до интраоперативни медицински данни, и честотата на хирургичните и медицински усложнения (Таблица 2).

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Базови характеристики и показания.

Публикувано онлайн:

Таблица 2. Хирургически и медицински данни: интраоперативни хирургични данни, интраоперативно медицинско управление и следоперативни усложнения.

Остра бъбречна недостатъчност

Единадесет от 35-те пациенти (31,4%), които са претърпели HIPEC с CDDP без използване на ST (nST Период), са развили следоперативна остра бъбречна недостатъчност в сравнение с никой от 38-те пациенти, получили ST (0%) (TS период; стр Натриевият тиосулфат предпазва от бъбречно увреждане след хипертермична интраперитонеална химиотерапия (HIPEC) с цисплатин

Публикувано онлайн:

Фигура 2. nST Период: ранно развитие на нивото на серумния креатинин (mg/dl): Пациенти, които развиват остра следоперативна бъбречна недостатъчност (ARF) спрямо пациенти с интактна бъбречна функция.

Фигура 2. nST Период: ранно развитие на нивото на серумния креатинин (mg/dl): Пациенти, които развиват остра следоперативна бъбречна недостатъчност (ARF) спрямо пациенти с интактна бъбречна функция.

Хронично бъбречно увреждане

Девет от 11-те пациенти, които са представили следоперативна остра бъбречна недостатъчност в групата nST (25,7%), впоследствие са еволюирали до хронична бъбречна недостатъчност степен 3 или по-висока (скорост на гломерулна филтрация GFR Натриев тиосулфат предпазва от бъбречно увреждане след хипертермична интраперитонеална химиотерапия (HIPEC) с цисплатин

Публикувано онлайн:

Таблица 3. Степен 3 или по-висока степен на хронично бъбречно увреждане след HIPEC с цисплатин след третия следоперативен месец.

Странични ефекти

Не се наблюдава метаболитна ацидоза или алергична реакция при нито един от пациентите, получили ST. Нямаше значителна разлика между двете групи за нивото на рН през първите 48 следоперативни часа; средното рН е било 7,29 (± 0,09) в периода nST срещу 7,31 (± 0,07) в периода на ST при + 12 часа (стр = .636) и 7.37 (± 0.14) срещу 7.41 (± 0.92) при +36 h (стр = .211). Също така няма значителна разлика в следоперативните нива на млечна киселина; средната концентрация на млечна киселина в артериите е 4,2 mmol/L (± 6,24) в периода на nTS спрямо 4,6 mmol/L (± 2,06) в периода на ST за + 12 h (стр = .390) и 2.2 (± 0.80) срещу 1.7 (± 0.69) при + 36 h (стр = .133).

Дискусия

В настоящото проучване употребата на ST по време на HIPEC с CDDP доведе до по-нисък процент на остра следоперативна бъбречна недостатъчност до нула. Не са наблюдавани нито един от потенциалните странични ефекти, описани или съобщени в литературата. Резултатите са в съответствие с тези от други проучвания. При подобен тип употреба Tilleman et al. са докладвали за ефективността на ST за предотвратяване на появата на бъбречна недостатъчност след торакална интракавитарна хипертермична химиотерапия по време на хирургичното лечение на плеврален мезотелиом [22]; въпреки че интраторакалният CDDP се използва във висока доза (225 mg/m 2), използването на ST намалява бъбречната токсичност на тази процедура до 6%. Това е по-високо от наблюдаваното тук, но което поне отчасти може да се обясни с по-високите дози интракавитарен CDDP, използвани за лечение на плеврален мезотелиом. В допълнение, някои екипи вече рутинно използват ST, за да предотвратят нефротоксичността, индуцирана от HIPEC с CDDP [5, 15], и наблюдаваните нива на остра следоперативна бъбречна недостатъчност (6, 8–10, 23, 24].

Основното ограничение на настоящото изследване се отнася до сравнението на два последователни периода. Въпреки това, нито един елемент от пред- или интраоперативното управление не се различава от една група в друга и групите са напълно сравними. Единственият начин да се осигури по-високо ниво на доказване би било рандомизирано проучване, но това би представлявало малък интерес.

Като се има предвид важната бъбречна токсичност на HIPEC с HIPEC и потенциалните му сериозни последици в дългосрочен план, като диализа, и като се вземат предвид резултатите тук и тези, докладвани другаде, изглежда не е разумно в момента да не се използва оръжието, което е натриев тиосулфат, нефротоксичността, индуцирана от HIPEC с HIPEC.

Заключение

Използването на ST изглежда надеждно и ефективно средство за предотвратяване на остра и хронична бъбречна недостатъчност, индуцирана от HIPEC с CDDP, и трябва да се използва за HIPEC и трябва да се използва за всички подобни процедури.