Марк Г. Етел, Хенри Д. Апелман; Подход към чернодробната биопсия при пациент с хронични ниски нива на аминотрансфераза. Arch Pathol Lab Med 1 октомври 2018 г .; 142 (10): 1186–1190. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2018-0214-RA

чернодробната

Изтеглете файла с цитат:

Патолозите понякога се сблъскват с чернодробна биопсия от асимптоматичен пациент с необясними ниски нива на паренхимни чернодробни ензими. Тези биопсии често имат незначителни хистологични промени, но иначе са почти напълно нормални. Това може да доведе до недоумението дали характеристиките имат клинично значение или не и как трябва да се формулира диагноза от евентуално неспецифичните находки на почти нормална биопсия. Следващата дискусия се фокусира върху хистологичните промени, които могат да се видят при тези биопсии и практическите въпроси, свързани с поставянето на диагноза, която предоставя полезна информация за клинициста. Литературата и учебниците, насочени към хистологичните и клиничните характеристики на тези случаи, са прегледани с акцент върху клиничните последици от намирането на неспецифични хистологични промени при тези пациенти.

Съществува обширна литература, разглеждаща както хистопатологичните, така и клиничните характеристики на всеки обект на чернодробно заболяване, която представя специфични клинични и/или лабораторни находки. Много пациенти обаче се подлагат на биопсия не поради подозрение за конкретно заболяване, а защото имат повишени нива на аминотрансфераза без никакви клинични признаци или симптоми.

Няколко от тези биопсии са напълно нормални и патологът може уверено да диагностицира тези биопсии като такива. Много от тези биопсии обаче не са напълно нормални, но имат само незначителни, неспецифични хистологични промени. Например, тези биопсии понякога съдържат дребни некротизиращи грануломи (Фигура 1, А). Нискостепенното възпаление често присъства в няколко портални тракта, вероятно с няколко плазмени клетки или еозинофили (Фигура 1, Б), докато други портални тракти могат да бъдат напълно нормални. Редки некротични хепатоцити (Фигура 1, С), натоварени с отломки макрофаги (Фигура 1, D) и малки огнища на възпаление (Фигура 2, А) могат да се видят в лобуларния паренхим. Понякога има фокална стеатоза (Фигура 2, Б). Хепатоцитите могат да бъдат увеличени и бледи и може да има вариации в размера на хепатоцитите и техните ядра с случайни двуядрени клетки (Фигура 2, С). Може да има лека перицентрална синусоидална дилатация (Фигура 2, D).

А, Минутен лобуларен гранулом. B, минимално, предимно лимфоцитно портално възпаление с малко еозинофили и плазмени клетки. С, единичен некротичен хепатоцит. D, Малки клъстери натоварени с отломки макрофаги (хематоксилин-еозин, първоначално увеличение × 400).

А, Минутен лобуларен гранулом. B, минимално, предимно лимфоцитно портално възпаление с малко еозинофили и плазмени клетки. С, единичен некротичен хепатоцит. D, Малки клъстери натоварени с отломки макрофаги (хематоксилин-еозин, първоначално увеличение × 400).

А, Минутен фокус на лобуларно възпаление. B, минимална стеатоза. С, Хипертрофични хепатоцити с различен ядрен размер и случайни бинуклеации. D, лека центробуларна синусоидална дилатация (хематоксилин-еозин, оригинални увеличения × 400 [A и B] и × 200 [C и D]).

А, Минутен фокус на лобуларно възпаление. B, минимална стеатоза. С, Хипертрофични хепатоцити с различен ядрен размер и случайни бинуклеации. D, лека центробуларна синусоидална дилатация (хематоксилин-еозин, оригинални увеличения × 400 [A и B] и × 200 [C и D]).

Повечето от литературата са насочени към конкретни болестни образувания, а учебниците обикновено са организирани около категории заболявания, като може би някои уводни глави обсъждат какво е нормално. Това оставя само ограничена литература или указания за учебници за това как най-добре да се справят със случаи с някои незначителни аномалии или аномалии, подобни на изброените по-горе, но без големи промени, които биха помогнали на патолога да постави конкретна диагноза.

Преди да се обърнете към начина за поставяне на диагноза в тези случаи, е важно да обсъдите някои често срещани грешки, които патолозите допускат при изписването на тези биопсии. Липсвайки конкретна болестна единица, която да възложи случай, но забелязвайки, че това не е съвсем нормално, патологът може да диагностицира случая като „лек хроничен хепатит“ или нещо подобно. За съжаление, поставянето на такава диагноза не е полезно за клинициста; „Лекият хроничен хепатит“ няма признаци, симптоми или специфични патологични или лабораторни находки, за разлика от действителните заболявания, които имат едно или всички от тях. Като патолози трябва да помним, че основната ни работа е да бъдем консултанти и да използваме нашите знания и опит, за да насочваме клиничните грижи, а диагнозата на лек хроничен хепатит не предоставя полезна информация. В допълнение, употребата на думата хепатит може фалшиво да каже на клинициста, че има заболяване и пациентът ще бъде излишно притеснен или дори ще бъде подложен на ненужни допълнителни проучвания и/или лечение в резултат.

Друго изкушение при изписване на тази биопсия е да се екстраполират незначителни открития, за да се създадат възможности, за които няма реални доказателства. Например, патолог може да види положително антинуклеарно антитяло и 3 плазмени клетки в портален тракт някъде в чернодробната биопсия от един от тези асимптоматични пациенти с повишени трансаминази и причината е, че тъй като автоимунният хепатит също има плазмени клетки и автоантитела с повишени аминотрансферази, възможността за автоимунен хепатит трябва да бъде повдигната в коментар. Въпреки че може да изглежда предпазливо и разумно да се изброят всички отдалечени възможности на пръв поглед, на това изкушение също трябва да се устои; той отново подлага пациента на скъпо и ненужно лечение и по-нататъшни тестове, основаващи се на практически никакви доказателства.

Когато разумният патолог се натъкне на трудна биопсия и иска да определи как най-добре да помогне на клинициста при лечението на пациента, следващата логична стъпка е да се направи справка в литературата за информация, която би могла да бъде полезна за подпомагане на диагнозата. Може би тези промени показват известна болест или поне водят до диференциална диагноза, която включва няколко заболявания. За съжаление, както беше намекнато по-рано, дори и с десетилетия литература и многобройни ръкописи, писани всяка година за хепатология или чернодробна патология, почти няма литература нито за патологията, нито за клиничните характеристики на почти нормалната чернодробна биопсия при асимптоматичен пациент с хронично леко повишени аминотрансферази.

Най-ранното споменаване в литературата относно клиничните и патологичните характеристики на кохорта, включваща значителна част от почти нормални чернодробни биопсии, е проучване от 1965 г. на Steigmann et al. 1 Това проучване проследява 103 пациенти, диагностицирани с „неспецифичен (реактивен) хепатит“ при биопсия, независимо от показанията за биопсията. Неспецифичният (реактивен) хепатит се определя като неспецифичен възпалителен процес с фокална некроза, гранулоцитно или лимфоцитно възпаление, пролиферация на Kupffer клетки и поне някои остри или хронични възпалителни клетки в порталния тракт. Тези констатации се наблюдават често при биопсии от асимптоматични пациенти и ниско ниво на чернодробните ензими, което показва значително припокриване между биопсии, диагностицирани като „неспецифичен (реактивен) хепатит“ и нашата група от почти нормални чернодробни биопсии. Авторите цитират дефиниция от 1957 г. за неспецифичен (реактивен) хепатит от Hans Popper и Fenton Schaffner 2 в своя учебник Liver: Structure and Function; тяхното описание изглежда най-ранното в учебниците или медицинската литература, опитващо се да групира различните незначителни хистологични находки при пациенти без известно клинично чернодробно заболяване.

Публикация от клиниката Mayo от Hay et al 3 през 1989 г., все още непосредствено преди откриването на вируса на хепатит С, се фокусира специално върху пациенти с необясними повишения на хроничната аминотрансфераза и без симптоми, но резултатите от биопсията успяха да дадат конкретни диагнози в повечето от тези пациенти. От 47 пациенти 34 са имали хроничен хепатит; от тях 16 са циротични, а 18 имат повишени анти-ядрени антитела или антитела срещу гладката мускулатура; ръкописът не посочва коя от тези биопсии е имала автоимунен хепатит. Предполага се, че някои от тези пациенти с хроничен хепатит също са имали инфекция с хепатит С. От пациентите без хроничен хепатит, 10 са имали стеатохепатит, а 3 са имали различни нарушения.

Десет години по-късно, през 1999 г., вече със знанието за вируса на хепатит С, Mathiesen et al 4 публикува следващото проучване на асимптоматични пациенти с необясними повишения на аминотрансферазата. Това проучване проследява кохорта от 150 пациенти, от които 5 имат това, което е описано като нормална хистология с „незначителни неспецифични промени“. От останалите пациенти 23 са диагностицирани с хроничен хепатит С; 75 са имали стеатоза, стеатохепатит или някакво друго предполагаемо алкохолно чернодробно заболяване; 36 са имали хроничен хепатит с неизвестна етиология, от които 22 случая са били считани за леки.

За да се ориентира най-добре клиничното управление при биопсии от пациенти с повишени нива на аминотрансфераза и без симптоми, е полезно да се разбере процесът на вземане на решения, довел до чернодробна биопсия. Съществува блок-схема в глава 73 от десетото издание на Sleisenger и Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease 5 за оценка на тази група пациенти. Първата стъпка е преглед на историята на пациента, включително списък с лекарства и употреба на алкохол и незаконни наркотици. Ако историята не разкрива причина, следващата стъпка е да се извършат тестове за вирусна серология на хепатит, изследвания на желязо и тестове за автоимунни маркери и други маркери на чернодробно заболяване. Ултразвукът на черния дроб също е полезен, за да се изключат мастните чернодробни заболявания. Ако тези тестове все още не дават отговор, накрая се извършва чернодробна биопсия само за тези пациенти, които продължават да имат нива на аминотрансфераза най-малко два пъти горната граница на нормата след иначе отрицателна обработка.

В селекция от скорошни учебници по чернодробна патология повечето книги разглеждат накратко чернодробни биопсии само с незначителни, неспецифични промени. Въпреки това са необходими известни усилия, за да се намери тази информация в тези книги и вниманието е отделено само за кратко на тези често срещани биопсии. Най-новото 7-мо издание на MacSween's Pathology of the Liver 6 (p966–967) съдържа резюме на „неспецифичен реактивен хепатит“, същата същност, описана от Popper и Schaffner 2 в техния учебник преди повече от 60 години. Описанието до голяма степен е същото като първоначалното описание от преди десетилетия, въпреки че има забележка, че вирусът на хепатит С трябва да бъде изключен. Хистологичните характеристики са до голяма степен същите като тези, наблюдавани при чернодробни биопсии от асимптоматични пациенти с повишени аминотрансферази, включително фокална некроза, различен размер и форма на чернодробните клетки и променливо портално хронично възпаление, наред с други промени.

Въпреки това, въпреки че хистологичното описание е подобно, не са изброени клинични последици от тези незначителни промени, освен че те са неспецифични. Подобно на проучването от 1965 г. на Steigmann et al., 1 биопсиите включват различна група клинични сценарии, включително, но не само, безсимптомни пациенти с повишение на аминотрансферазата. 1 Отново, този обект се наблюдава в много случаи с изцяло различна индикация за биопсия, като разрешаване на хепатит, промени в близост до лезията при опити за биопсии на чернодробни маси, скорошно фебрилно заболяване и възпаление на други места в гръдния кош. Като цяло тази глава ни оставя полезно описание на хистологичен обект, но без никакви клинични последици.

Чернодробната патология на Suriawinata и Thung: Ръководство за Атлас и Кратък подход използва подобен, но не напълно идентичен подход. 7 Неспецифичният реактивен хепатит отново включва група сходни констатации на малките неспецифични промени, често наблюдавани при биопсии от асимптоматични пациенти с повишени аминотрансферази. Въпреки това, субектът е отделен от случаите на остатъчен хепатит с видни клъстери натоварени с отломки макрофаги, показващи скорошна чернодробна некроза. Клинично авторите свързват неспецифичния реактивен хепатит със системно заболяване, като заявяват, че прогнозата и лечението при биопсии с тези находки ще зависят от характеристиките на основно системно заболяване. Следователно това определение се отнася за биопсии, които могат да имат сходни хистологични находки с въпросната наша биопсия, но в различен клиничен контекст, където вероятно има някакво системно заболяване, а не само повишено ниво на аминотрансфераза с неизвестно значение.

В допълнение към разликата в клиничния контекст между горните определения за неспецифичен реактивен хепатит и биопсията с незначителни хистологични промени при асимптоматичен пациент с повишени аминотрансферази, последната група биопсии не винаги има възпаление, което прави диагнозата хепатит неподходяща.

Третото издание на Torbenson за „Биопсична интерпретация на черния дроб“ посвещава цяла глава на „почти нормалната чернодробна биопсия“. Главата включва биопсии с фини, но все още диагностични аномалии и кратко описание на криптогенната цироза, което също може да бъде идентифицирано при биопсии на пациенти с необясними повишения на аминотрансферазата. По-важно за разглеждания въпрос, има кратка дискусия в последните 2 страници на главата, засягаща предимно почти нормални чернодробни биопсии от асимптоматични пациенти с повишени чернодробни ензими, въпреки че включва и пациенти с необясним асцит. Изброени са няколко възможни клинични асоциации, които ще се прилагат за около половината от тези пациенти, а чернодробните ензими в крайна сметка ще се нормализират в друга фракция.

Lefkowitch 9 посвещава един параграф на тези биопсии в своето 9-то издание на интерпретацията на чернодробната биопсия на Scheuer под заглавието „неспецифични реактивни промени“. Параграфът споменава промени, включително хипертрофия на клетки на Kupffer, фокална хепатоцелуларна некроза, стеатоза и портално и лобуларно възпаление. Авторът отбелязва, че клиничната информация може да помогне да се разграничат случаите на остатъчен остър хепатит или лек хроничен хепатит от тези биопсии с неспецифични реактивни промени в системните заболявания. Като цяло това клинично и хистологично резюме напомня диагнозата на неспецифичен реактивен хепатит, описана в други текстове, с изключение на това, че думата хепатит не се използва, тъй като не всички от тези случаи имат възпаление, необходимо за диагностициране на хепатит.

В Чернодробната патология от поредицата Консултантска патология, глава 19 от Jain и Kakar 10 разглежда подхода към чернодробните биопсии с минимални или неспецифични хистологични находки. Това е полезна глава за патолога, изправен пред такава биопсия, но фокусът е най-вече върху заболявания с фини, но диагностични промени и системни заболявания с незначителни хистологични находки в черния дроб. Освен това има кратък раздел за неспецифичния реактивен хепатит, който е описан като отговор на системни заболявания. Има кратък, но доста точен коментар, че тези случаи често са разочароващи и един-единствен параграф разглежда факта, че биопсията понякога не може да обясни етиологията на чернодробните ензимни аномалии.

Една интересна находка в тези различни глави на учебници и в голяма част от литературата, отнасяща се до тези биопсии, е коментарът, че подобни биопсии често се наблюдават при пациенти със системни заболявания. Това със сигурност е вярно и тъй като някога биопсията беше обща част от обработката за треска с неизвестен произход, ние виждахме тези случаи по-често. Въпреки това, въпреки че може да има подобни малки аномалии при биопсии от пациенти с треска с неизвестен произход и/или ясни доказателства за системно заболяване, клиничният сценарий, управлението и проследяването са значително различни в сравнение с пациенти без симптоми, които са само биопсирани поради повишени нива на аминотрансфераза. Прегледаните по-горе учебници не предлагат никакви справки освен дефиницията на Попър и Шафнер 2 за неспецифичен реактивен хепатит през 1957 г., когато много от тези биопсии вероятно са били за треска с неизвестен произход, докато други са били предназначени за биопсия на масова лезия.

И накрая, през септември 2017 г. Czeczok et al 11 публикува проучване, фокусирано върху клинични асоциации и проследяване на нормални и почти нормални чернодробни биопсии при пациенти, биопсирани за анормални чернодробни ензими или необясним асцит. От тяхната кохорта от 97 пациенти само 77 (79%) имат повишени чернодробни ензими, което не е съвсем идентично с нашия сценарий, при който биопсията е за повишени трансаминази при асимптоматичен пациент. Има обаче достатъчно припокриване, за да могат резултатите от проучването да бъдат информативни. Установено е, че седемдесет процента от биопсираните пациенти имат клинична връзка със системно заболяване, включително автоимунно заболяване при 18%, съдови заболявания или исхемични събития при 13%, метаболитен синдром при 11%, лекарствени ефекти при 8% и стомашно-чревни възпалителни заболявания при 7% от пациентите. Не е установено, че двадесет и осем процента от пациентите имат някаква клинична връзка и при около половината от тези пациенти чернодробните ензими се нормализират при проследяване, докато другата половина има трайно повишаване на чернодробните ензими без никакви данни за заболяване. Само 7% от пациентите в проучването са развили хронично чернодробно заболяване.

В обобщение, въпреки че през последните шест и половина десетилетия са получени ограничени данни за учебници и литература за почти нормалната чернодробна биопсия при асимптоматичен пациент с повишени нива на трансаминазите, тази информация сочи към заключението, че тази биопсия не е свързана с чернодробно заболяване. Може да се наблюдава при пациенти със системно заболяване, но тези заболявания имат други находки и черният дроб не е причина за симптоми в тези случаи. В други случаи има повишаване на чернодробните ензими без никаква клинична или патологична корелация, която може или не може да се нормализира по-късно. Във всички тези ситуации важността на тази биопсия е, че тя не е диагностична за чернодробно заболяване, нито води до диференциална диагноза между множество чернодробни заболявания. Патологът, изправен пред тази биопсия, може да предостави проста диагноза със или без коментар, като посочи липсата на значителни аномалии и отбеляза, че има само незначителни, недиагностични промени. Това информира клинициста, че пациентът не се нуждае от доработване или проследяване за чернодробно заболяване и му осигурява спокойствие, че няма чернодробно заболяване.