Кристиан Л. Рот

1 Център за интегративно изследване на мозъка, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

2 Детска ендокринология, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Хеди Еслами

3 Неврорадиология, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Дейвид Верни

2 Детска ендокринология, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Клинтън Елфърс

1 Център за интегративно изследване на мозъка, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Микеле Л. Шафър

4 Център за клинични и транслационни изследвания, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Катрин Пихокер

2 Детска ендокринология, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Джефри Ожеман

5 Неврохирургия, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Уилям Б. Добинс

1 Център за интегративно изследване на мозъка, Детска болница и изследователски институт в Сиатъл, Сиатъл, Вашингтон, САЩ

Свързани данни

Резюме

Обективен

Прекомерното наддаване на тегло често се наблюдава при пациенти с хипоталамусни тумори и лезии, водещи до хипоталамусно затлъстяване (HO).

Методи

Дигиталното изобразяване на магнитен резонанс на мозъка (ЯМР) и клиничните резултати са изследвани ретроспективно в един център, включително 45 деца с следоперативни лезии в селарната област (41 краниофарингиоми, 4 с кисти на цепнатини на Rathke), ∼5 години след операцията, средна възраст 13,9 години. Четири стандартни секции, обхващащи области на хипоталамуса, критични за енергийната хомеостаза, бяха използвани за оценка на лезиите и изчисляване на оценка на хипоталамусната лезия (HLS); изследва се връзката с HO.

Резултати

В сравнение с субектите, които не са развили HO (n = 23), субектите с HO (n = 22) показват по-често лезии, засягащи третия вентрикуларен под, бозайникови тела и предни, медиални (всички P 1). Субектите са разпределени в групата на HO, ако (1) са били със затлъстяване по време на последното посещение (BMI надвишава 95-ия процентил, използвайки CDC диаграми) и (2) показват значително увеличение на BMI (ΔBMI z-резултат ≥ 0,25 през първите 6 месеца след операция) след операция или непосредствено преди операцията (в рамките на 1 година преди операцията), за да се разграничи HO от обичайното затлъстяване. С изключение на един пациент с CP и един с RCC, пациентите са получавали периоперативно лечение с дексаметазон в продължение на 2-12 дни. Най-честата начална доза е 4 mg на всеки 6 часа или при по-млади пациенти 2 mg на всеки 6 часа, като дозата и честотата се намаляват в продължение на няколко дни. Всички пациенти са били на хормонално заместване, както е необходимо, с изключение на 5 от 26 пациенти с дефицит на растежен хормон (GH), които не са били допълнени с GH (Таблица 1).

маса 1

Описателни данни и добавяне на хормони при 45 субекта със и без развитие на HO

No-HOHO P-стойност
Брой субекти (мъже/жени) 23 (11/12)22 (11/11)
Вид тумор (CP/RCC) 21/220/2
ИТМ при последно посещение (kg/m 2)/z-резултат на BMI 21,1/0,3634,1/2,27
ИТМ на операцията (kg/m 2)/BMI z-score 17,2/0,0121,6/1,380,0374/0,0003 a
Възраст последно посещение/години след операцията (години) 13,7/4,714.1/6.50,772/0,179 a
Непълна резекция, n (% на група) 19 (83)12 (54)0,057 b
Доказателства за рецидив, n (% на група) 10 (43)7 (32)0,542 б
Черепно облъчване, n (% на група) 15 (65) c 14 (64) г. 1 б
Кумулативен периоперативен дексаметазон, mg (SD) 55,2 (29,8)53,8 (38,2)0,919 а
DDAVP, n (% на група) 9 (39)18 (82)0,006 б
Хидрокортизон, n (% на група) 15 (65)20 (91)0,071 б
Гонадални стероиди, n (% на група) 4 (17)15)0,346 b
GH, n (% на група) 12 (52) д 9 (41) е 0,554 b
Тиреоиден хормон, n (% на група) 18 (78)20 (91)0,414 b

Неврорадиологично изображение

Статистически анализ

хипоталамуса

BMI z ‐ резултати по време на операцията (Surg.), 12 (11,5 ± 3,5) и 30 (30,3 ± 7,5) месеца след операцията и при последно посещение (средно 66 месеца след операцията) при пациенти с (черни ленти) спрямо без (бели ленти) развитие на HO (P = 0,0003 по време на операцията). (A) И в двете групи, BMI z-резултатите се увеличават значително 12 месеца след операцията (a P = 0,016/b P = 0,0007, сдвоен t-тест). По време на операцията BMI z-резултатите вече се различават значително в HO спрямо групата No-HO (c P = 0,0003, t-тест на Student). (Б.) Силни промени в BMI z-резултатите на месец са наблюдавани и в двете групи 12 месеца след операцията, но няма допълнителни промени през следващия период 12-30 месеца след операцията (d P = 0,0147/e P = 0,0002, t-тест на Student ).

Второ, ние изследвахме разликите в постхирургичното изобразяване на мозъка при HO спрямо No-HO групи пациенти. Лезиите в предния, медиалния и задния хипоталамус, както и в дъното на третата камера и бодливите тела, са по-чести в HO спрямо групата No-HO (Таблица 2). За да създадем HLS, ние избрахме критериите, които постигнаха поне маргинална значимост между двете групи, което доведе до избор на седем от 11 тествани критерия (използвайки критерии 1‐7 в Таблица 2; Таблица с подкрепяща информация 1). HLS е значително по-висок при пациенти с HO спрямо No-HO (5,3 ± 2,3 срещу 2,2 ± 2,3, P = 0,0003). От корелационни анализи на Pearson, HLS корелира значително със промени в BMI z-score на 12 месеца (r = 0,515, P = 0,0007) и 30 месеца (r = 0,447, P = 0,0062) след операция (Фигура (Фигура 3A, B), 3 A, B), дори когато са коригирани за потенциални объркващи фактори, включително пол, възраст при операция, хидроцефалия, остатъчен хипоталамусен тумор, BMI z-резултат по време на операцията и дата на операцията (r = 0,508, P = 0,0021; r = 0,559, P = 0,0013, съответно).

Връзка между HLS и следоперативна промяна на z-резултатите на ИТМ. Корелационни анализи, изследващи връзката между HLS и промяната на BMI z-score (A) 12 месеца и (Б.) 30 месеца след операцията Пиърсънова корелация r = 0,515, P = 0,0007 на 12 месеца и r = 0,447, P = 0,0062 на 30 месеца след операцията.

Сравнение на резултатите, свързани със степента на лезиите

Като трета стъпка се анализират промените в ИТМ при три групи пациенти, разделени от местата на лезиите, като се използват едни и същи данни: субекти без данни за някакви хипоталамусни лезии (без HL) спрямо субекти с лезии на предния и/или медиалния хипоталамус ( AM) спрямо пациенти с лезии в предния и/или медиалния хипоталамус плюс задния хипоталамус (AM + P), тъй като всички пациенти с увреждане в задния хипоталамус също показват увреждане на предния и/или медиалния хипоталамус. Въпреки че няма значителни разлики в z-резултатите на BMI по време на операцията (Фигура (Фигура 4A), 4 A), групата AM + P показва най-силните следоперативни наддавания на тегло през първите 12 месеца след операцията, което води до значително по-висок BMI z ‐ резултати 12 и 30 месеца след операцията, както и при последното посещение (Фигура (Фигура 4B-F). 4 B-F). HLS за всяка група е 0 (без HL), 2,60 ± 1,24 (група AM) и 6,38 ± 0,78 (група AM + P).

Промени в z-резултатите на ИТМ в зависимост от степента на лезия. BMI z ‐ резултати при пациенти без хипоталамусни лезии (без HL, бели ленти), лезии на предния и/или медиалния хипоталамус (AM, сиви ленти) или лезии в задния хипоталамус, както и в предния и/или медиалния хипоталамус (AM + P, черни ленти). BMI z ‐ резултати (A) по време на операцията и в (Б.) 12 и (° С) 30 месеца по-късно, както и (д) при последно посещение. Промени в z-резултатите на BMI (Е.) от операция до 12 месеца и (F) от 12 до 30 месеца след операцията. * Р 2). Това е в съответствие с предходни проучвания, които показват връзката между големи структурни дефекти на медиалния хипоталамус и развитие на тежко затлъстяване след операция 16, 24, 25, 27, 28. Друго проучване обаче не открива тази връзка 29. Наскоро, Muller et al. 14 съобщават, че местоположението и размерът на хипоталамусната лезия са свързани с развитието на HO, тъй като пациентите с големи лезии, достигащи до задния хипоталамус и бодливите тела, са имали голямо увеличение на ИТМ. Предишни проучвания обаче не са оценявали конкретно увреждането в различни ядра, участващи в регулирането на телесното тегло. В нашето проучване ние включихме трите хипоталамусни секции, които съдържат ключови ядра, регулиращи метаболизма, както и бозайниковите тела, структури, които са важни за функцията на паметта 30 и могат лесно да бъдат разпознати като структурни ориентири в непосредствена близост до задните хипоталамусни ядра. В допълнение, ние също обмислихме дали увреждането на двустранните ядра е едностранно или двустранно, тъй като непокътнатите контралатерални пътища могат потенциално да компенсират дефицитните неврони и невроналните проекции.

Нарушаването на захранващите вериги чрез увреждане на медиалните хипоталамусни ядра има потенциал да увеличи глада чрез безпрепятствено активиране на орексигени от страничния хипоталамус или чрез блокиране на отговора на сигналите за затлъстяване като лептин и POMC в медиалния хипоталамус. По този начин хипоталамусните лезии имат потенциал да нарушат регулирането на телесното тегло и енергийните разходи на много нива, което накрая води до сложна клинична картина на синдрома на HO, характеризираща се с тежко затлъстяване, свързано с лептинова резистентност, умора, хиперфагия, нарушена ситост, намален симпатиков тонус, и ниски енергийни разходи 11, 28, 36, 37, 38. Нашите данни предполагат, че няколко медиални ядра на хипоталамуса (PVN, ARC, VMN, DMN, DHA) трябва да бъдат повредени, подобно на констатациите в нашия предварително установен модел на гризачи за индуцирана от лезия HO, което показва, че само лезии, засягащи няколко медиални ядра на хипоталамуса (ARC, VMN и DMN), водят до класическия фенотип на HO, описан по-горе 39.

Нашето проучване има няколко ограничения. Първо, поради ретроспективния характер на изследването, беше предизвикателство да се получат мозъчни изображения през първата година след операцията от пациенти, които са имали хирургични процедури преди повече от 10 години. Следователно, използвахме по-късно ЯМР като заместители за 3-месечния МРТ статус след операцията. Второ, за разлика от скорошно проучване на Elowe-Gruau et al. 15, ние се съсредоточихме върху постоперативната ЯМР, тъй като сканиранията преди операцията бяха достъпни само при около половината от изследваните субекти. В подгрупата, за която бяха на разположение сканиране преди и след операцията, открихме, че резултатите от изображенията след операцията корелират по-добре с резултатите от HO, отколкото изображенията преди операцията. Предоперативната компресия на задния хипоталамус, която се решава след хирургично, може да обясни тази разлика (подкрепяща информация, фигура 2). Със сигурност бъдещите проспективни проучвания трябва да изследват както предоперативни, така и следоперативни изображения, за да се оцени увреждането на задния хипоталамус.

Нашите данни показват, че пациентите с DI и отделно пациентите с HO имат по-голяма вероятност да имат лезии в медиалния и задния хипоталамус в сравнение с пациентите без DI или HO. По този начин, присъствието на DI служи като прогностичен маркер за HO и обратно.

В обобщение, ние ретроспективно сме оценили степента на увреждане на хипоталамуса след операции в селарния/супраселарния регион, използвайки стандартна ЯМР за идентифициране на анатомични ориентири в хипофизно-хипоталамусната област, и сме го свързали с развитието на HO и DI. Бъдещите проучвания ще покажат дали HLS системата е подходяща за ранна следоперативна оценка на риска от HO, което е критично, за да се предотврати силно наддаване на тегло, особено през първата следоперативна година. Обширни двустранни лезии, засягащи задния хипоталамус, които включват DHA и DMN, са свързани с най-висок риск за развитие на HO. Пациентите с лезии в тази област се нуждаят от интензивно мултидисциплинарно управление от доставчици на хранителни, психологически и ендокринни грижи. Други възможности включват бариатрична хирургия 40 и потенциално налични фармакологични интервенции в бъдеще.