1 Физиологичен отдел, Медицински колеж, Университет Крал Сауд, Рияд, Саудитска Арабия

серумен

Резюме

). При пациенти със затлъстяване, страдащи от диабет, серумното ниво на TNF-α е значително по-висок в сравнение с пациенти без диабет без диабет (

) и затлъстела недиабетна група (). TNF-α корелира положително с HbA1c (r = 0,361,

) и HOMA-IR (r = 0,296,

) при пациенти с T2DM. Заключение. TNF-α се свързва с едновременно затлъстяване и T2DM и корелира с HbA1c. Това предполага, че TNF-α се нуждае от по-нататъшно разследване, за да проучи дали има роля в мониторинга на ефективността на управлението при лица със затлъстяване и T2DM.

1. Въведение

Сред най-фундаменталните системи, необходими за оцеляване, са метаболитната и имунната системи и има силна интеграция между регулирането на метаболизма и имунните реакции. Хроничното възпаление, дължащо се на необичайно производство на цитокини и активиране на възпалителни сигнални пътища, е тясно свързано с метаболитни нарушения като затлъстяване, инсулинова резистентност и T2DM [1]. Затлъстяването е свързано с повишено плазмено ниво на лептин, протеин, който се освобождава от мастната тъкан, за да регулира телесното тегло чрез намаляване на апетита, освен че увеличава метаболизма и енергийните разходи [2]. Мастната тъкан е метаболитно активен орган, който при затлъстели индивиди може да бъде източник на нискостепенно хронично възпаление. Възпалителният процес играе важна роля в патогенезата на T2DM, а хроничното възпаление предхожда появата на заболяването [3].

Първият проинфламаторен цитокин, признат за участието му в патогенезата на инсулиновата резистентност и T2DM, е TNF-α. Съобщава се, че TNF-α намалява експресията на инсулин-регулиран глюкозен транспортер тип 4 (GLUT4), който се намира главно в адипоцитите и скелетните и сърдечните мускули [4]. Освен това TNF-α чрез индуциране на сериново фосфорилиране на инсулиновия рецепторен субстрат-1 може да действа като инхибитор на периферното инсулиново действие, което води до инсулинова резистентност [4]. Два скорошни мета-анализа показват, че и двамата пациенти с тип 1 и тип 2 DM имат значително повишени нива на серумен TNF-α което показа положителна корелация с инсулиновата резистентност [5, 6]. При пациенти със затлъстяване с T2DM TNF-α плазменото ниво е свързано с количеството на висцералната мазнина и не се повлиява незабавно при лошо контролирани пациенти с диабет чрез остро понижаване на нивото на глюкозата в кръвта [7].

Изследванията за ролята на TNF-алфа при затлъстяването и диабета все още не са уредени и все още са обект на активна изследователска работа. Предишни проучвания показват противоречиви резултати относно корелацията на затлъстяването с нивото на TNF-алфа. Наскоро систематичен преглед и мета-анализ изследваха връзката между TNF-алфа и захарен диабет тип 2 и стигнаха до заключението, че съществува значителна хетерогенност между проучванията и е необходима по-нататъшна работа [6]. Освен това, повечето от предишните проучвания включваха субекти с ИТМ 2 .

2. Методология

В това проучване с напречно сечение наехме здрави служители и пациенти с T2DM от клиниките за първична медицинска помощ в университетската болница King Khalid, Рияд, Саудитска Арабия. Контролната група беше оценена чрез подробна анамнеза, клиничен преглед и изследвания. Пациенти с усложнения на T2DM като нефропатия, невропатия и сърдечно-съдови инциденти бяха изключени от проучването. Всички пациенти с T2DM, включени в проучването, са получавали перорални хипогликемични средства, а 18 (24%) пациенти са били на понижаващи липидите средства. Всеки пациент с бременност и използвал глюкокортикоиди или орални контрацептивни хапчета е изключен.

Съставът на тялото беше измерен с помощта на анализатор на телесния състав (Biospace-InBody 3.0. SNBS 300504E 2003/04.272-Iyongieong-vi, yipjang-myeon, chanan-si, chungcheongnam-do, Южна Корея). Бяха направени следните измервания за всички субекти: индекс на телесна маса (ИТМ), процент телесни мазнини (BF%), чиста телесна маса и съотношение талия-ханш (WHR). Преди да бъдат взети тези измервания, на субектите се препоръчва да гладуват 10 часа и им се позволява да почиват 30 минути. Дланите и подметките бяха почистени с електролитна тъкан и информацията за ръста, пола и възрастта на субектите беше подадена към машината. Субектът бил помолен да застане с бос крак на платформата на машината.

Проби от венозна кръв на гладно са анализирани за кръвна глюкоза, гликозилиран хемоглобин (HbA1c), базален инсулин, лептин и фактор на туморна некроза алфа (TNF). HbA1c беше измерен по метода на Helena Glyco-Tek Affinity Column (Helena Biosciences, Европа, Colima Avenue, Sunderland Enterprise Park, Sunderland, Tyne and Wear, SR53 × B, UK).

Инсулин, лептин и TNF-α имуноанализи са извършени чрез количествената стандартна сандвич ELISA техника, използваща моноклонално антитяло, специфично за тези параметри, с комплекти, предоставени от R&D Systems (Abingdon, Обединеното кралство). Индексите на базалната инсулинова резистентност и бета-клетъчната функция бяха оценени с помощта на оценката на модела на хомеостазата (HOMA-IR и HOMA-B), при която HOMA-IR (mmol/L × μIU/mL) = глюкоза на гладно (mmol/L) × инсулин на гладно (μIU/mL)/22,5 и HOMA-B = инсулин на гладно (μIU/mL × 20)/(глюкоза на гладно (mmol/L) - 3,5).

3. Статистически анализ

Данните са анализирани от компютърната софтуерна програма Statistics Package for Social Sciences (SPSS версия 20, Чикаго). Описателните характеристики на изследваните пациенти са изразени като средно ± SD (стандартно отклонение). Тестовете на Колмогоров – Смирнов а и Шапиро – Уилк бяха използвани, за да се види дали данните следват нормалното разпределение или не. Тези параметри, които не следват нормалното разпределение, са анализирани от непараметрични Ман-Уитни U тест. За непрекъснати данни с нормално разпределение, Student’s т-е използван тест. Корелация между TNF-α, HbA1c и маркерите за инсулинова резистентност се определят чрез прост регресионен анализ.

4. Етика

Изследването е одобрено от етичната комисия на институционалния съвет за преглед на Медицинския колеж и е проведено в Катедрата по физиология, Медицински колеж, Университет Кинг Сауд, Рияд. Всички участници подписаха формуляр за съгласие, след като им беше обяснен протоколът от проучването и беше ясно дадено на всички субекти, че могат да се оттеглят по всяко време, ако искат да го направят.

5. Резултати

Сто двадесет и осем субекта участваха в това проучване: шестдесет и пет субекта бяха пациенти с диабет (36 мъже и 27 жени) и шестдесет и трима бяха здрави контролни субекти (34 мъже и 31 жени). Клиничните и демографските характеристики са сравнени между контролите и пациентите с T2DM (Таблица 1). Възрастовите граници за контролите са 25–62 години (средно: 47,2 ± 7,7) и 30–66 години за пациенти с диабет (49,5 ± 10,2). Индексът на телесна маса е значително по-висок при пациенти с T2DM в сравнение с контролите (съответно 31,4 ± 5,7 и 28,9 ± 4,2;

). Пациентите с T2DM имат по-висока стойност на съотношението между талията и ханша в сравнение със здравите контроли (съответно 1,03 ± 0,08 и 0,97 ± 0,07;). TNF-α нивото е значително по-високо при пациенти с T2DM, отколкото при контролите (съответно 7,5 ± 2,48 и 6,2 ± 3,0;), докато разликата не е значима за лептина (32,2 ± 19,5 и 30,6 ± 19,8, съответно;) (Таблица 1).

Серумен TNF-α нивата при пациенти със затлъстяване с диабет са били значително по-високи, отколкото при пациенти с диабет без затлъстяване (). Пациентите със затлъстяване с диабет имат значително по-висок серумен TNF-α нива от затлъстялата недиабетна група (), както е показано на фигура 1.


Затлъстели пациенти с диабет спрямо затлъстели недиабетна група (). NS: не е значително.

При пациенти с T2DM нивото на TNF-α корелира положително с HbA1c (r = 0,361,) и HOMA-IR (r = 0,296,), което показва значителна връзка с гликемичния контрол и инсулиновата резистентност (Фигура 2).

6. Дискусия

Нашето проучване показа, че серумният TNF-α нивото е значително по-високо при пациенти с T2DM в сравнение със здрави индивиди, докато разликата между двете групи не е значима за лептина. Нивото на TNF-α има силна положителна корелация с HbA1c и е положително свързана с инсулинова резистентност. Тези открития предполагат, че TNF-α играе важна роля в патогенезата на T2DM чрез механизми, свързани с периферното действие на инсулина, независимо от лептина. Нашите пациенти имат по-високи индекси на инсулинова резистентност и по-ниска бета-клетъчна функция от контролните субекти.

Катаболичният ефект на TNF-α върху мастната тъкан и увеличен периферен прием на глюкоза след неутрализиране на TNF-α при затлъстели плъхове показват важната му роля в развитието на инсулинова резистентност и диабет като последица от затлъстяването [8]. Предишни проучвания съобщават, че TNF-α допринася за инсулинова резистентност и T2DM, което е свързано със затлъстяването [9–13]; обаче, Miyazaki et al. не потвърди тази асоциация [14]. В нашето проучване открихме значително по-висок TNF-α нива при пациенти със затлъстяване с диабет в сравнение с пациенти без диабет с дебелина. Освен това отчетохме по-висок TNF-α ниво при затлъстели пациенти с диабет в сравнение със затлъстели недиабетно здрави пациенти.

По-голямата част от пациентите с диабет в настоящото проучване имат ИТМ над 30 и техния повишен TNF-α нивата показват значителна положителна корелация с инсулиновата резистентност. От друга страна, нивото на лептин не е било по-високо при нашите пациенти, отколкото при контролните субекти и неговата корелация с инсулиновата резистентност е слаба. Owecki и негови колеги извършиха линеен регресионен тест за BMI и лептин, за да открият прага на BMI, при който нивото на серумния лептин започва да се увеличава, и съобщиха за внезапно повишаване на нивата на лептин при BMI от 24,6 kg/m 2, което показва, че някои метаболитни промени настъпват преди достигане на нива на затлъстяване [2]. Тези открития могат да обяснят защо в нашето проучване не можахме да намерим разлика в нивото на лептин между пациенти с диабет и здрави контроли, тъй като ИТМ на нашия контрол (28,9) беше далеч над праговото ниво.

Ограничения. Това е проучване с напречно сечение с ограничен брой пациенти. Надлъжно проучване с категоризация на пациенти въз основа на HbA1c и ИТМ би помогнало за потвърждаване на нашите констатации. Последващи проучвания след добър гликемичен контрол за измерване на подобрението на функцията на бета-клетките и връзката му с намаления TNF-α ниво са нашият бъдещ план.

7. Заключение

Независимо от нивото на лептин, серумно ниво на TNF-α при пациенти с диабет корелира с нивото на инсулинова резистентност и параметрите на метаболизма на глюкозата като HbA1c. Повишеният TNF-α нивото е свързано с комбинирания ефект на затлъстяването и диабета, докато повишеното ниво на лептин се причинява от затлъстяване, придружено от диабет. Нашите открития показват, че по-нататъшните изследвания трябва да изследват ролята на TNF-α като инструмент за наблюдение на ефективността на лечението на диабета, особено при лица със затлъстяване.

Наличност на данни

Данните са достъпни като файл на Excel, ако са поискани.

Конфликт на интереси

Авторът декларира, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Благодарности

Авторът е благодарен на професор Али Алзахрани и д-р Насрин Алфарис за прегледа на този ръкопис. Специални благодарности на д-р Laila Aldokhi и професор Eman ElEter за предложения и съвети. Авторът признава отличната техническа помощ на г-н Джеймс Чу (късно) и г-н Сабирин. Авторът изразява своята признателност към Deanship of Scientific Research в университета King Saud за финансирането на този проект (RGP-1438-048).

Препратки

  1. G. S. Hotamisligil, „Възпаление и метаболитни нарушения“, Природата, об. 444, бр. 7121, стр. 860–867, 2006. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  2. M. Owecki, E. Nikisch, A. Miczke, D. Pupek-Musialik и J. Sowiński, „Лептин, разтворими рецептори на лептин, индекс на свободен лептин и тяхната връзка с инсулиновата резистентност и ИТМ: високият нормален ИТМ е прагът за повишаване на серумния лептин при хората, " Хормонални и метаболитни изследвания, об. 42, бр. 8, стр. 585–589, 2010. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  3. G. S. Hotamisligil, „Възпаление и ендоплазмен стрес на стрес при затлъстяване и диабет,“ Международен вестник за затлъстяването, об. 32, бр. S7, стр. S52 – S54, 2009. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  4. M. S. H. Akash, K. Rehman и A. Liaqat, „Туморен фактор некроза-алфа: роля в развитието на инсулинова резистентност и патогенеза на захарен диабет тип 2“ Списание за клетъчна биохимия, об. 119, бр. 1, стр. 105–110, 2018. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  5. Y.-c. Цяо, Ю.-Л. Чен, Y.-H. Pan et al., „Промяната на серумния тумор некротизиращ фактор алфа при пациенти със захарен диабет тип 1: систематичен преглед и мета-анализ,“ PLoS One, об. 12, бр. 4, Идентификатор на статия e0176157, 2017. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  6. C. Liu, X. Feng, Q. Li, Y. Wang, Q. Li и M. Hua, „Адипонектин, TNF-α и възпалителни цитокини и риск от диабет тип 2: систематичен преглед и мета-анализ, " Цитокин, об. 86, стр. 100–109, 2016. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. E. Berlin, P. Nguyen, M. Guenounou, V. Durlach, G. Potron и M. Leutenegger, „Плазмените нива на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-a) по същество зависят от количеството на висцералните мазнини при диабет тип 2 пациенти, " Диабет и метаболизъм, об. 26, бр. 3, стр. 178–183, 2000. Изглед в: Google Scholar
  8. G. Hotamisligil, N. Shargill и B. Spiegelman, „Адипозна експресия на тумор некротизиращ фактор-алфа: пряка роля в свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност“ Наука, об. 259, бр. 5091, стр. 87–91, 1993. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  9. A. Katsuki, Y. Sumida, S. Murashima et al., „Серумните нива на фактор на туморна некроза - се увеличават при пациенти със затлъстяване с неинсулинозависим захарен диабет“, Списание за клинична ендокринология и метаболизъм, об. 83, бр. 3, стр. 859–862, 1998. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. Д. Е. Молер, „Потенциална роля на TNF-α в патогенезата на инсулинова резистентност и диабет тип 2, " Тенденции в ендокринологията и метаболизма, об. 11, бр. 6, стр. 212–217, 2000. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  11. D. Rajarajeswari, K. Ramalingam и J. N. Naidu, „Тумор некротизиращ фактор-алфа в развитието на инсулинова резистентност при захарен диабет тип 2“ Международно списание за приложна биология и фармацевтични технологии, об. 2, бр. 1, стр. 55–60, 2011. Изглед в: Google Scholar
  12. J. Swaroop, J. Naidu и D. Rajarajeswari, „Асоциация на TNF-α с инсулинова резистентност при захарен диабет тип 2, " Индийското списание за медицински изследвания, об. 135, бр. 1, стр. 127, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  13. R. Jaganathan, R. Ravindran и S. Dhanasekaran, „Възникваща роля на адипоцитокините при диабет тип 2 като медиатори на инсулинова резистентност и сърдечно-съдови заболявания,“ Канадско списание за диабет, об. 42, бр. 4, стр. 446–456, 2018. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  14. Y. Miyazaki, R. Pipek, L. J. Mandarino и R. A. DeFronzo, „Туморен фактор на некроза α и инсулинова резистентност при пациенти със затлъстяване от диабет тип 2, " Международен вестник за затлъстяването, об. 27, бр. 1, стр. 88–94, 2003. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  15. S. Mirza, M. Hossain, C. Mathews et al., „Диабет тип 2 се свързва с повишени нива на TNF-алфа, IL-6 и адипонектин и ниски нива на лептин в популация от мексикански американци: кръстосана секционно проучване, ” Цитокин, об. 57, бр. 1, стр. 136–142, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  16. M. J. L. Hare, D. J. Magliano, P. Z. Zimmet et al., „Независими от глюкозата етнически различия в HbA1c при хора без известен диабет“, Грижа за диабета, об. 36, бр. 6, стр. 1534–1540, 2013. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  17. S. Tsukui, T. Kanda, M. Nara, M. Nishino, T. Kondo и I. Kobayashi, „Редовното упражнение с умерена интензивност намалява фактора на некроза на серумния тумор - α и нива на HbA1c при здрави жени, " Международен вестник за затлъстяването, об. 24, бр. 9, стр. 1207–1211, 2000. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar