Пейдж М. Брачи

Катедра по епидемиология и биостатистика, Медицински факултет, Калифорнийски университет, Сан Франциско, Сан Франциско, Калифорния

преглед

Резюме

В САЩ ракът на панкреаса се характеризира с ниска 5-годишна преживяемост от приблизително 6%, по-малко от 10% от пациентите с диагноза локализирано заболяване и по този начин кандидати за „лечебна” хирургична резекция, нарастваща честота и малко установени рискови фактори. Подобна статистика се наблюдава и за други индустриализирани държави. С нови доказателства, които предполагат, че ракът на панкреаса се развива в продължение на няколко години, маркерите, които могат по-добре да идентифицират пациентите с висок риск и са приложими за по-ранна диагноза, обещават подобряване на тази ужасна статистика. Затлъстяването е един от малкото модифицируеми рискови фактори, който е свързан с повишен риск от рак на панкреаса и също е свързан с повишен риск от диабет, състояние, което от своя страна е свързано с развитието на рак на панкреаса. Като се имат предвид последните данни, че близо 70% от възрастните в САЩ са с наднормено тегло или затлъстяване, изясняването на сложната връзка между затлъстяването и рака на панкреаса може да разкрие цели за превенция и интервенция за намаляване на честотата и подобряване на прогнозата на това силно фатално заболяване. Представен е преглед на съвременната епидемиология и хипотези на биологичните механизми, свързани с асоциацията на затлъстяването и панкреаса.

Въведение

Епидемиология

Затлъстяване

Риск от рак на панкреаса и затлъстяване/ИТМ

Кахексията е известна характеристика на рака на панкреаса с приблизителни оценки до 80% от пациентите, кахексични при диагностициране [8]. Следователно, за да се определи дали ИТМ е рисков фактор, а не резултат от рак на панкреаса, неотдавнашните епидемиологични проучвания за контрол на случаите и кохортните проучвания на рак на панкреаса често използват самоотчетени данни за обичайното тегло и ръст на възрастни или тегло и височина в конкретни възрасти за оценка на затлъстяването и асоциациите с увеличаване на ИТМ [9-19]. Проспективните кохортни проучвания също използват тегло и височина на изходно ниво (самоотчитане или измерване) за изчисляване на ИТМ и често изключвани случаи, които са били диагностицирани скоро след включване в проучването, обикновено ≤2 години, за да се гарантира, че теглото не е резултат от заболяването. Малко проучвания са събрали данни за други мерки за затлъстяване, като обиколката на талията и съотношението талия към бедрото (WHR).

Като цяло резултатите предполагат положителна връзка между затлъстяването/високия ИТМ и риска от рак на панкреаса, което е потвърдено в три скорошни големи сборни анализа [20-22] и в два от три мета-анализа [23-25]. Тези анализи предоставят основата за дискусията, представена тук, тъй като обхващат редица добре проектирани независими наблюдателни епидемиологични проучвания, които изследват ИТМ и риска от рак на панкреаса. Както е обобщено по-долу, оценките на риска от тези обобщени и мета-анализи обикновено се отчитат като асоциации с увеличение на ИТМ с 5 kg/m 2 и с ИТМ, категоризирани по точки на СЗО (наднормено тегло: 25≤BMI 2 нарастване на BMI, или 20 % -50% повишен риск сред затлъстяването спрямо нормалните участници в ИТМ. Няколко проучвания, които оценяват измерванията на затлъстяването в допълнение към ИТМ, също бяха включени в тези обединени и мета-анализи с резултати, подкрепящи положителни асоциации с WHR [20,21]. и объркване, свързано с известни рискови фактори за рак на панкреаса (напр. тютюнопушене, диабет), географско местоположение, пол и за дизайн/методология на изследването (самоотчитане спрямо измерена антропометрия) бяха оценени, когато е възможно и предоставиха по-нататъшна представа за ИТМ и рак на панкреаса връзка, която не беше възможна в много независими изследвания.

Първият от публикуваните мета-анализи [23] включва 14 проучвания, 6 от които са проучвания за контрол на случая, като по този начин се дава възможност за официална оценка на оценките на ефекта чрез дизайн на изследването. Обобщената оценка за проучвания „случай-контрол“ е леко отслабена в сравнение с кохортните проучвания (RR = 1,02, RR = 1,03 съответно), въпреки че ИТМ е изчислен въз основа на стойности на теглото преди диагностика [обичайно тегло за възрастни (1 проучване), тегло 2 години преди интервю (4 проучвания), неизвестно (1 проучване)] [23]. Като се има предвид, че повечето от тези проучвания за контрол на случаите оценяват ИТМ въз основа на антропометрични характеристики 2 години преди записването, времева рамка, която много проспективни кохортни проучвания използват за изключване на новодиагностицирани случаи на рак от техните анализи, резултатите показват, че използването на данни за самоотчитане, припомнете или пристрастието на подбора в проучванията за контрол на случая може да е допринесло за наблюдаваните разлики. По-нататъшни оценки на ефекта по вид на дизайна на изследването не бяха проведени в петте публикувани впоследствие сборен/мета-анализ, тъй като в тези анализи бяха включени само проспективни кохортни проучвания (с едно изключение; едно изследване на случай-контрол беше включено в сборните анализи на PanScan след анализите на чувствителността не показват ненужно влияние върху оценките на проучването [20]).

Друга основна характеристика на дизайна на изследването, която също беше изследвана за ефекта му върху връзката между ИТМ и риска от рак на панкреаса, беше видът на оценка на антропометричния фактор, самоотчитане или измерване. Интерес представлява анализът по тип оценка, тъй като макар че измерените и самоотчетени антропометрични данни са добре корелирани, съществуват отклонения в отчитането по пол, възраст и тегло, които могат да повлияят на измервателни връзки, като например оценки на смъртността [26]. ИТМ от самоотчетени в сравнение с измерени фактори е оценен най-добре чрез обединени и мета-анализи, които включват проспективни кохортни проучвания с данни за тегло и височина, събрани на изходно ниво преди диагностицирането. Обобщените оценки за ИТМ, основани на данни от самоотчетени данни, са или донякъде отслабени [24,25,27], или подобни [20,22] на обобщените оценки на риска от проучвания, измерващи антропометрични фактори. Важно е, че при проучвания, които отбелязват вариации в оценките, общото заключение, че затлъстяването/високият ИТМ е свързан с повишен риск от рак на панкреаса, не е променено.

Други ключови фактори, които са оценени в повечето проучвания като потенциални объркващи фактори или модификатори на ефекта на връзката между ИТМ и риска от рак на панкреаса, включват пол и възраст, установените рискови фактори тютюнопушене и диабет и географски регион, въпреки че малко проучвания официално тестват статистически взаимодействия. Всички проучвания оценяват разликите по пол, като всички наблюдавани разлики в оценките са статистически незначими и никой пол не разполага с постоянно по-високи оценки на риска. Интересното е, че в проучването PanScan [20] най-голямата разлика в рисковете по пол е наблюдавана при тежко затлъстели (ИТМ≥35), както се оценява при модели, които изключват пушачи, диабетици и случаи, диагностицирани в рамките на две години след проследяването и включващи ИТМ, категоризиран като се използват точки на СЗО (жени: RR = 1,98, мъже: RR = 0,90). Възрастта е включена по подобен начин във всички модели във всички проучвания и не е установено, че е модификатор на ефекта в проучванията, които се стратифицират по възраст при влизане в изследването/диагноза [21,22].

Тютюнопушенето и дългогодишният диабет са сред малкото известни рискови фактори за рак на панкреаса и тъй като и двете са свързани с теглото, те вероятно могат да променят връзката между ИТМ и риска от рак на панкреаса. Почти всички проучвания считат тютюнопушенето за объркващо, докато статистическото взаимодействие или модификация на ефекта поради тютюнопушенето е определено в подгрупа от тези обединени и мета-анализи. Има някои доказателства, че оценките на риска са леко увеличени, когато пушенето е коригирано в моделите [23], въпреки че повечето проучвания не предоставят оценки на ефекта от модели без включено пушене. В анализи, стратифицирани от тютюнопушене, резултатите осигуряват подкрепа за повишен риск от рак на панкреаса с повишен ИТМ главно сред непушачите [20] и никога/бившите пушачи [21,22] (p за взаимодействие = 0,08 до 0,12), но не и настоящите пушачи. Този интригуващ резултат изисква по-нататъшно проучване, тъй като състоянието на тютюнопушенето отразява изходното поведение в тези кохортни проучвания и ако пушачите са по-слаби от останалата част от населението, тогава мощността може да е ниска за откриване на съвместен ефект от настоящото тютюнопушене и затлъстяване.

Ролята на диабета като потенциален събеседник е сложна, тъй като диабетът може да бъде в причинно-следствената връзка между ИТМ и рак на панкреаса. Въпреки тази възможност много проучвания, адаптирани към историята на диабета в техните модели, но подобни на характеристиките на тютюнопушенето, малко проучвания оценяват модификацията на ефекта/статистическото взаимодействие с диабета. В сравнение на модели, които включват и не включват корекция за диабет, корекцията за диабет води до по-високи оценки на риска в няколко проучвания [22-24] (най-висок риск е установен при недиабетни пациенти, въпреки че статистическото взаимодействие е незначително) 22] отслабен риск в един голям обединен анализ [20] и без съществена разлика в риска в друг [21]. Като се имат предвид аналитичните опасения, че диабетът не е свързан независимо както със затлъстяването, така и с рака на панкреаса и смесените резултати, докладвани в някои големи проучвания, допълнително внимателно проектирани изследвания, които могат да изяснят взаимодействието между затлъстяването/високия ИТМ, диабета и риска от рак на панкреаса са нужни.

Въз основа на описаните по-горе данни, затлъстяването/високият ИТМ е свързан последователно с повишен риск от рак на панкреаса. Както се подразбира от резултатите от тези големи обединени и мета-анализи, ефектите са повлияни от характеристиките на дизайна на изследването и е вероятно да варират в зависимост от подгрупите на рисковите пациенти. Следователно, въпреки че богатството от доказателства сочи, че затлъстяването увеличава риска от рак на панкреаса, допълнителното усъвършенстване на хипотезите и продължаващото изследване на факторите за затлъстяване и затлъстяване ще повишат нашето разбиране за основните биологични механизми, свързани с панкреатогенезата, и ще помогнат за по-доброто определяне на -рисково население.

Преживяемост на рак на панкреаса и затлъстяване/ИТМ

Проучванията, които са оценили затлъстяването/ИТМ, свързани с преживяемостта от рак на панкреаса, включват тези сред пациентите, които са претърпели хирургична резекция [28-32], както и при наблюдения на контролни случаи и популации от кохортни проучвания [16,33,34]. Отчетените резултати са в противоречие с някои проучвания, съобщаващи за намалена преживяемост, свързана със затлъстяване/повишен ИТМ [16,28,30,33,34], други не установяват връзка [29,31] и едно проучване, установяващо по-голяма продължителност на преживяемостта [32].

Проучванията на пациенти с хирургична резекция обикновено използват ИТМ по време на операцията (от медицински архиви) за оценка на първични хипотези, свързани със специфични хирургични усложнения/резултати при затлъстели в сравнение с пациенти със затлъстяване, в допълнение към по-общия въпрос дали затлъстяването е свързано за оцеляване при тези пациенти. Две проучвания съобщават, че няма връзка със затлъстяването [29,31], докато друго също не установява връзка с ИТМ, но лоша преживяемост за тези с висока интраабдоминална мазнина, измерена чрез CT [28]. Съобщава се и за по-лоша преживяемост при пациенти с изключително затлъстяване (BMI≥35) в сравнение с всички останали в проучване на последователни пациенти, наблюдавани за лечебни резекции в център за насочване на рак [30]. Единственото проучване, което съобщава за подобрена преживяемост, е относително голяма поредица (795 случая) от пациенти с хирургична резекция, при които както пациентите с наднормено тегло (HR = 0,68), така и пациентите със затлъстяване (HR = 0,72) имат подобрена преживяемост спрямо пациентите с нормален ИТМ [32].

За разлика от проучванията на хирургични пациенти, наблюдението на случай-контрол и кохортните изследвания тестваха дали затлъстяването преди диагностицирането е свързано с преживяемост. В тези проучвания ИТМ се изчислява въз основа на обичайното тегло за възрастни, тегло на конкретни възрасти или тегло на изходно ниво (проспективни кохортни проучвания) преди поставяне на диагнозата. Затлъстяването/високият ИТМ се свързва с лоша преживяемост в три проучвания за контрол на случая или случаи [16,33,34].

Смъртност и затлъстяване от рак на панкреаса/ИТМ

Преглед на биологичните механизми

Хипотезите, изложени за обяснение на връзката между затлъстяването и риска от рак на панкреаса, се фокусират върху: 1) хормонални и възпалителни ефекти на мастната тъкан; 2) повишена експозиция на канцерогени в резултат на увеличена консумация на храна и; 3) намалена физическа активност. Като се има предвид, че затлъстяването често отразява енергиен дисбаланс, вероятно е някои аспекти на всеки от предложените механизми и пътища да допринесат за създаване на среда, която насърчава панкреатогенезата. Механизмите, описани по-долу, се усложняват допълнително чрез натрупване на доказателства, че потенциално участващите биологични маркери са модифицирани от варианти на гени, участващи в синтеза, метаболизма, свързването и клетъчната сигнализация на много от тези съединения и фактори.

Хормонални ефекти

Адипокини при затлъстяване и рак: лептин, адипонектин

Други биологични механизми

Индуцирана от затлъстяване хипоксия, която води до повишен съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), също се предполага, че играе роля в връзката между затлъстяването и рака. Съобщава се за по-високи нива на циркулиращ VEGF при лица с висок ИТМ [53], въпреки че връзка с рак на панкреаса не е изследвана. Като ангиогенен фактор, повишеният VEGF може да играе роля в прогресията и растежа на тумора.

Канцерогени от храната

Повишената експозиция на канцерогени в храната е правдоподобен фактор за свързания със затлъстяването риск от рак на панкреаса. Диетичният прием на хетероциклични амини (HCA) е бил положително свързан с повишен ИТМ [54] в едно проучване, докато изследването на циркулиращите ДНК адукти за бензо (а) пирен е обратно свързано с запасите от телесни мазнини, вероятно поради тяхното съхранение в мазнини [55] . Въпреки че се предполага, че за обикновения човек канцерогените и мутагените в храните допринасят значително за общата телесна тежест на тези съединения [56], настоящите методи са недостатъчни за измерване на биологични маркери за тези епидемиологични експозиции. Резултати от епидемиологични проучвания, които оценяват средната типична консумация на специфични видове храни, предоставят повечето доказателства в подкрепа на връзката с диетичните канцерогени. Рискът от рак на панкреаса е оценен за диети с високо съдържание на месо, особено месо, пържено и приготвено на скара при високи температури, консервирани храни и някои зърнени храни и зеленчуци, които са източници на рак, причиняващи HCA, полициклични ароматни въглеводороди (PAH) и N-нитрозо съединения. Като цяло проучванията предполагат повишен риск от рак на панкреаса с по-висока експозиция на тези съединения, както се оценява от приема на храна [57-62].

Физическа дейност

Заключение