J. Matthias Löhr

Търсете този автор в:

Ранен симптом на рак на панкреаса е дълбоката загуба на тегло, която може да предшества диагностицирането на заболяването до 1 месец. Загубата на тегло се среща и при други видове рак и често се свързва с тежки заболявания и намалено качество на живот. В хартия в Природата, Данай и др. 2 докладват анализ на рак на панкреаса, използвайки модели на мишки и клинични данни, който осветява последиците от загубата на тегло за резултатите от рака.

Кахексията, терминът, използван за описване на свързания с рака симптом на тежка загуба на тегло, е признат поне от времето на древногръцкия лекар Хипократ. Често е отличителен белег на раковите заболявания, произхождащи от чревната система 3, и може да се прояви в промени като загуба на мастна (мастна) тъкан или загуба на скелетни мускули, които могат да възникнат, ако тялото използва хранителните запаси в такива тъкани. Кахексията е особено често при хора, които имат вид рак, наречен дуктален аденокарцином на панкреаса. Механизмите, задвижващи кахексията, не са еднакви при всички тумори 4, но дали има различни видове кахексия в зависимост от вида на тумора или от стадия на рака, в който настъпва загуба на тегло, предстои да се определи.

тегло

Два ключови механизма 4, за които се смята, че задвижват кахексията, са разграждането на молекулите в процес, наречен катаболизъм, и възпалението, което се контролира от имунната система на организма. Панкреасът отделя храносмилателни ензими, които разграждат сложна, богата на калории храна, за да осигури компонентите, необходими за растежа и поддържането на тъканите 5; тази функция, поддържаща катаболизма, е известна като нейната екзокринна роля. Нарушението на екзокринната система причинява недохранване, което може да доведе до животозастрашаващо разхищение на тъканите. Степента, до която аномалиите на екзокринната система на панкреаса допринасят за човешката кахексия, е неизвестна.

Човешкият рак на панкреаса често се появява в област на органа, която може да възпрепятства главния панкреатичен канал, затруднявайки отделянето на ензими. Това може да доведе до ситуация, наречена панкреатична екзокринна недостатъчност, която води до дефицит на абсорбция на хранителни вещества и загуба на тегло 6. Кахексията при хората може да се влоши, ако се появят дефицити в основни хранителни вещества 7, 8, например дълговерижни мастни киселини и витамин D, чието усвояване се улеснява от панкреатични ензими като липаза. Прилагането на мастни киселини увеличава скелетната мускулна маса при хора с рак на панкреаса, особено когато тази добавка се комбинира с панкреатични ензими 9 .

„Ако подобрявате този загубен ефект, който наблюдаваме при рака на панкреаса, бихте очаквали, че ще подобрите и оцеляването ...“

Изследователската група, провела настоящото проучване, преди това е забелязала 10, че разграждането на тъканите се случва преди диагнозата рак на панкреаса при хората и преди развитието на ранен стадий на рак на панкреаса при мишки. За да продължат разследването си, Данай и колеги са изследвали рак на панкреаса, използвайки генетично модифицирани миши модели на състоянието 11, 12 и са използвали експерименти за трансплантация, за да проверят дали местоположението на тумора влияе на загубата. Те открили, че ако туморните клетки на панкреаса са били трансплантирани на мишки под повърхността на кожата, загуба на мастна тъкан не е настъпила, докато загубата е настъпила, ако клетките са били трансплантирани в панкреаса. Това откритие показва, че някои аспекти на панкреатичната среда имат ключова роля в това явление и са в съответствие с резултатите от предишно проучване 11. Това проучване обаче също така установи, че загубата на тъкани се насърчава, когато туморните клетки са въведени в телесната кухина, което предполага, че наличието на тумор в не-панкреатично място също може да предизвика този феномен.

Метаболитните изследвания на Данай и колеги разкриха, че мишките с тумори на панкреаса използват по-малко кислород и произвеждат по-малко въглероден диоксид, отколкото контролните мишки без тумори. Това предполага, че наличието на рак може да бъде свързано с намаляване на процесите, свързани с разграждането на храните и адсорбцията на хранителни вещества. За да разследват как панкреатично-туморната среда може да причини тази ранна метаболитна промяна и загуба на тегло, авторите тестват дали панкреатичната екзокринна недостатъчност е отговорна, като се има предвид, че това може да се случи при рак на панкреаса при човека 6. Когато Danai и колеги дадоха на мишките панкреатични ензими, нивото на загуба на мастна тъкан намаля, което предполага, че панкреатичната екзокринна недостатъчност има причинно-следствена роля в кахексията (фиг. 1).

Фигура 1 | Изхабяване на тъкани при рак на панкреаса. Панкреасът отделя ензими в тънките черва, които подпомагат разграждането на храната, което позволява усвояването на хранителните вещества (черни стрелки). Аномалиите в този процес могат да доведат до загуба на тегло и загуба на тъкани. Данай и др. 2 изследва причината и последиците от загубата на тегло и загубата на мастна тъкан, които често се появяват в началото на рак на панкреаса. Те наблюдават, че мишките с тумори на панкреаса имат по-ниски нива на глюкоза в кръвта, повишени нива на загуба на мастна тъкан и намалена степен на преживяемост в сравнение с контролните мишки, които нямат тумор на панкреаса. Авторите са тествали дали храненето на мишките с панкреатични ензими ще доведе до някакви подобрения и са установили, че това намалява загубата на мастна тъкан и увеличава кръвната захар. Тези промени обаче не повишиха степента на оцеляване на животните, давайки представа за дебата относно това дали загубата на тегло е свързана със смъртността от рак.

Данай и колеги установиха, че въпреки че добавките с панкреатични ензими могат да ограничат загубата на тъкани, степента на оцеляване на животните не се подобрява. Този поразителен резултат показва, че кахексията не води до смъртност, свързана с рак. Резултатът също е в съответствие с предишни клинични доказателства 6, че ензимните добавки на панкреаса не подобряват преживяемостта при рак на панкреаса. Повече, когато Данай и др. анализирали клинични данни за оценка на загубата на мастна тъкан при 782 души с рак на панкреаса, те установили, че загубата не корелира с по-лошите нива на оцеляване. По-рано обаче беше съобщено 13, че загубата на скелетна мускулатура и мастна тъкан е свързана с по-лоши проценти на преживяемост от рак, така че резултатите от Данай и колеги поставят под въпрос идеята, че кахексията засяга оцеляването.

Освен че регулира екзокринната функция, панкреасът има и ендокринни функции - произвежда хормони, които регулират метаболизма. Ключов компонент на ендокринната система, произвеждана от панкреаса, е хормонът инсулин. Инсулинът улеснява усвояването на глюкозата в клетките и липсата му може да причини диабет. Понякога диабетът може да предшества диагнозата рак на панкреаса до година или две и може да е червен флаг на проблемите напред 14. Освен това, ненормалният метаболизъм на глюкозата може да допринесе за загуба на мастна и скелетна тъкан 15, а диабетът може да причини екзокринна недостатъчност 16 .

Danai и негови колеги наблюдават по-ниски нива на инсулин и глюкоза в кръвта на техните модели мишки в сравнение с нивата на контролните мишки и това намаляване на инсулина и глюкозата може да доведе до повишено разграждане на съхраняваните мазнини, което от своя страна може да увеличи нивото на загуба на тъкани. Тази потенциална връзка между ендокринната и екзокринната системи и загубата на тегло се подкрепя от проучвания върху плодовата муха Drosophila melanogaster 17 .

Остава да се разбере много за ролята на екзокринната и ендокринната системи при рака на панкреаса. Един от начините за справяне с това може да бъде извършването на подробни анализи на генна и протеинова експресия, за да се определи сигналната пресичане между трансплантирани ракови клетки и околния здрав панкреас в модела на мишката, използван от авторите. Друг потенциален път на изследване би бил да се изследва екзокринната недостатъчност на панкреаса по време на диагнозата рак, особено при хора, чиито тумори не блокират главния панкреатичен канал.

Авторите не са изследвали ролята на възпалението в свързаната с рака загуба на тегло, но това е трудно да се изследва, тъй като туморите на панкреаса са свързани с имуносупресия, причинена от фактори като протеина TGF-β. Инхибирането на TGF-β намалена кахексия в миши модел на рак на панкреаса 18 и има косвени доказателства, че възпалението с ниско ниво допринася за панкреатично-екзокринната недостатъчност 19. Тези наблюдения дават мъчителни намеци, че възпалението изисква по-нататъшно разследване в този контекст.

Струва си да се помисли дали други механизми могат да допринесат за кахексия. Например загубата на апетит от своя страна може да намали производството на ензими, така че приемът на храна може да бъде друг ключов фактор. Тъй като работата като тази на Данай и колеги подобрява нашето разбиране за кахексията, състоянието се фокусира като отделна единица, а не просто като ранен симптом на рак. Цел на бъдещите изследвания трябва да бъде да се очертаят взаимодействията между екзокринната и ендокринната функция и възпалението при кахексия. Въпреки че резултатите от Данай и колегите поставят под съмнение дали кахексията влияе върху оцеляването при рак, ако може да се постигне напредък за спиране на разхищаването на тъкани, това значително ще облекчи тежестта на заболяването за пациентите.

Природата 558, 526-528 (2018)