Катедра по педиатрия

срещано

Университетска болница Куопио и Университет на Източна Финландия

Пощенска кутия 100, FI-70029 Куопио (Финландия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Адренархе се отнася до зряло увеличаване на секрецията на надбъбречни андрогенни прекурсори (AAP) в средата на детството, настъпващо обикновено на около 5-8 годишна възраст. Основните AAP са дехидроепиандростерон (DHEA) и неговият сулфат (DHEAS). Клиничните признаци на действие на надбъбречните андрогени обикновено се наблюдават съответно след 8 и 9 години при момичета и момчета. Преждевременното адренархе (PA) се отнася до представянето на андрогенни признаци - поява на срамни и аксиларни косми, мирис на тяло от възрастен тип, мазна коса, акне или комедони - преди 8-годишна възраст при момичета или 9 години при момчета при липса на централна пубертет, стероидогенни ензимни дефекти, андроген-продуциращи тумори или екзогенен източник на андрогени, едновременно с циркулиращи концентрации на AAP над обичайното ниско предпубертетно ниво [1,2,3,4,5]. Първите описания на явлението са публикувани в началото на 50-те години на миналия век, когато се съобщава за ранно развитие на срамната коса (преждевременно пубарче, PP) при иначе здрави момичета в предпубертетно време [6]. Тези исторически причини вероятно обясняват защо ПП все още често се използва погрешно като синоним на ПА, въпреки че само около половината от децата с ПА имат срамни или аксиларни косми по време на диагностицирането на ПА, поне в населението на Северна Европа от Кавказ [2,3, 5].

До края на 90-те години ПА се разглеждаше като доброкачествен вариант на пубертетно развитие без необходимост от специално проследяване или лечение. След това няколко проучвания свързват PA с компоненти на метаболитния синдром (MBS) [7,8,9,10,11,12,13] и някои с различни други нарушения, включително функционален хиперрандрогенизъм на яйчниците (FOH) [14,15,16 ]. Разширената хипотеза на Barker за вътрематочно програмиране на метаболизма е предложена и в PA [16]. Докато все по-голям брой доказателства предполагат връзка на ПА с метаболитни нарушения в предпубертетна възраст, солидни доказателства за постоянството на наблюдаваните метаболитни промени през пубертетно развитие до липсата на зряла възраст липсват.

Механизмите на PA остават неясни, но мастната тъкан изглежда играе роля в предполагаемата многофакторна етиология. Не съществуват проучвания за асоцииране в целия геном за времето на адренархе, но няколко гена-кандидати са проучени само с открити слаби асоциации [прегледани в [4], [5]]. В този мини преглед обсъждаме дефинициите, механизмите и клиничното представяне на PA и връзката между PA и различни метаболитни нарушения. Също така се обсъждат препоръките за управление и проследяване на деца с ПА.

Дефиниции

Терминът „преувеличено адренархе“ се използва и във връзка с PA [20,21,22]. Този термин обикновено се отнася до PA с нива на андроген, по-високи от очакваните за етапа на Tanner на срамната коса, но някои автори са го използвали като синоним на PA [22]. Според Likitmaskul et al. [20], циркулиращите концентрации на DHEAS, надвишаващи референтните стойности в края на пубертета или 6 μmol/l (≈222 µg/dl), биха показали преувеличена адренархе. Други термини, които са били използвани във връзка с PA включват усилена [23] и изразена адренархе [16]. Поради променливата и объркваща употреба на термините преувеличено, изразено и усилено адренархе, за предпочитане използваме само термина PA за това състояние [5].

Надбъбречен и периферен метаболизъм на андрогена

Развитие на надбъбречната кора, надбъбречния метаболизъм на андрогена и фактори, модулиращи андрогенните ефекти

По време на пренаталния живот феталната зона (FZ) на надбъбречната кора отделя андрогенни предшественици, главно DHEA и DHEAS, за плацентарното производство на естроген [прегледано в [24]]. През първите месеци след раждането FZ регресира чрез апоптоза и секрецията на AAP намалява, оставайки ниска до адренархе [25]. След това ZR, произвеждащ андроген, започва да се развива от малки фокални островчета. Адренархе е постепенен процес и при някои деца AAP се произвеждат от ранните години [26,27]. До средата на детството обикновено се формира непрекъснат ZR, произвеждащ нарастващи, но индивидуално силно променливи количества AAP [прегледано в [5]].

Стероидогенните пътища в ZR са представени на фигура 1. Всички надбъбречни стероидни хормони се синтезират от холестерол, който се превръща в прегненолон в митохондриите от ензима за разцепване на страничната верига на холестерола (P450scc, CYP11A1). Стероидогенният остър регулаторен протеин управлява острия отговор на адренокортикотропния хормон (ACTH), като улеснява движението на холестерола от външната към вътрешната митохондриална мембрана. Останалите ензими, необходими за синтеза на AAP в ZR, са 17-хидроксилаза/17,20-лиаза (P450c17, CYP17A1), 3β-хидроксистероид дехидрогеназа 2 (3βHSD2, HSD3B2) и сулфотрансфераза (SULT2A1). P450 оксидоредуктазата (POR) служи като задължителен електронен донор за P450c17, а цитохром b5 действа като алостеричен фактор, стимулиращ 17,20-лиазната реакция [прегледана в [18]].

Фиг. 1

AAPs DHEA и DHEAS са много слаби андрогенни рецепторни (AR) агонисти [18,19] и техните концентрации не корелират директно с клиничните андрогенни признаци [3]. В светлината на актуалните данни е необходим периферен метаболизъм на AAP за ефективното активиране на AR и клиничното андрогенно действие. Тази гледна точка се подкрепя от скорошните ни проучвания, демонстриращи ниска андрогенна биоактивност в серумни проби на деца с ПА [28] и по-високо разпространение на клиничните признаци на андрогенно действие при препубертатни момичета, отколкото при момчета с равни серумни концентрации на DHEAS [29]. Ензимите, участващи в периферния метаболизъм на AAP, включват 3βHSD1 (HSD3B1), 17β-хидроксистероид дехидрогеназа 5 (17βHSD5, HSD17B5) и 5α-редуктаза (SRD5A). Дихидротестостеронът (DHT) може да се образува и чрез т. Нар. Алтернативен заден път, който заобикаля както андростендиона, така и тестостерона (Т) като междинни продукти [30] (фиг. 1).

Регулиране на секрецията на AAP при нормално и преждевременно адренархе

Биохимичното адренархе, реактивирането на производството на AAP, е постепенен процес [26,27]. Регулаторите на този физиологичен процес остават поне частично неясни. ACTH на хипофизата е необходим за производството на адренокортикален андроген, както се вижда напр. от липсата на адренархе при фамилен глюкокортикоиден дефицит поради дефекти на ACTH рецептора [31] и при деца с хипопитуитаризъм [32]. Въпреки това, ACTH вероятно не е спусъкът за адренархе и не е идентифициран друг инициатор [прегледан в [4], [5], [18], [19]]. Докато иницииращите механизми на нормалното адренархе остават неизвестни, предлагат се няколко фактора да участват в регулирането на повишеното производство на андроген в PA и този процес понякога може да е следствие от пренаталното програмиране. Причините за (клинична) PA могат основно да действат на две нива: (1) чрез активиране на узряването на ZR и увеличаване на производството на AAP, или (2) чрез засилване на периферното превръщане на AAP в T и DHT и/или чрез активиране на AR.

Вътрематочното забавяне на растежа, раждането на малки за гестационна възраст или дори по-ниското тегло при раждане в рамките на нормалното са свързани с повишени серумни нива на DHEAS преди пубертета, особено ако са придружени с бързо наддаване на тегло в ранна детска възраст [33,34]. Връзка между анамнеза за ниско тегло при раждане (LBW) и клинична ПА е показана в някои [16,35,36], но не във всички проучвания [22,33,37,38]. Нещо повече, затлъстяването (повишена мастна маса) се свързва с по-високо производство на AAP преди пубертета и при деца с нормално тегло при раждане [39,40]. Факторите, за които се предполага, че медиират ефекта от затлъстяването върху производството на AAP, включват инсулин, IGF-1 и лептин [прегледани в [4], [5]]. Освен това превръщането на AAPs в активни андрогени в периферната мастна тъкан може да бъде засилено от затлъстяване [29].

Диференциална диагноза на ПА

Преди да бъде приета диагнозата PA, трябва да се изключат други причини за излишък на андроген. Диференциалната диагноза на PA трябва да включва дефекти на синтеза на кортизол, най-важното късно вродена вродена надбъбречна хиперплазия (LO-CAH) и дори проста вирилизираща CAH, особено при момчета, надбъбречни или гонадни андроген-продуциращи тумори, преждевременен пубертет и излагане на екзогенни андрогени [ прегледано в [4], [5]].

От патологичните причини за предпубертетна надбъбречна хиперандрогения, LO-CAH, дължаща се на дефицит на 21-хидроксилаза, е най-честата. Други ензимни дефекти, причиняващи LO-CAH с хиперандрогения, включват мутации в гените, кодиращи 3βHSD2 (HSD3B2) [41] и 11β-хидроксилаза (P450c11, CYP11B1) [42]. „Истински“ дефицит на кортизон редуктаза, инактивиращи мутации в 11β-хидроксистероидната дехидрогеназа 1 (11βHSD1, HSD11B1) ген и очевиден дефицит на кортизон редуктаза поради инактивиращи мутации в хексозо-6-фосфат дехидрогеназата (H6PDH) ген, причиняват ACTH-задвижван надбъбречен хиперандрогенизъм чрез намалена периферна конверсия на кортизон в кортизол [43]. Рядка генетична причина в метаболизма на надбъбречните андрогени, водеща до PP с висок DHEA и биологично активни андрогени, но нисък DHEAS, беше обяснена наскоро с инактивираща мутация в PAPSS2 ген, кодиращ кофактор (PAPS синтаза 2), необходим за SULT2A1 ензимно действие [44].

Разпространението на CAH сред пациентите с РР варира значително в различните популации от проучването (0-43% за всички видове CAH) [3,41,45,46,47]. Някои изследователи предполагат, че LO-CAH може да бъде изключен при пациенти с РР чрез измерване на базален серумен 17-OH-прогестерон [48], докато други предлагат извършване на ACTH тест, ако има клинична подозрение за CAH [46,49,50]. Полезен и точен метод за диференциална диагноза на стероидогенни ензимни дефекти е анализът на метаболома на стероиди в урината в опитни ръце [42,43].

Диференциалната диагноза между PA и LO-CAH (и другите споменати генетични причини за надбъбречна хиперандрогения) не винаги е очевидна въз основа на клинично изследване, но бързо ускоряващият се ръст във височина, забележителни андрогенни признаци и напредване на костната възраст и положителна фамилна анамнеза са улики до генетично заболяване. Андроген-продуциращите тумори са редки при деца, но те трябва да се имат предвид, ако андрогенните признаци са тежки (например клиторомегалия при момиче или уголемяване на пениса при момче с препубертатен размер на тестисите) и/или скоростта на растеж е значително ускорена. Преждевременният централен пубертет обикновено може да бъде диагностициран клинично: етапът на Танер за развитие на гърдите ≥B2 при момичета и обем на тестисите> 3 ml при момчета показва текущия пубертет. Въпреки това, при затлъстели момичета с ПА, понякога може да възникне развитието на гърдите поради появата на периферен синтез на естроген от AAP без централен пубертет.

Клинично представяне на ПА

Разпространението на ПА варира значително в зависимост от това кои критерии се използват и коя популация се изследва, с по-висока честота при деца от афро-американски етнос [51]. В скорошно финландско проучване, основано на популация, разпространението на PA (дефинирано от серумен DHEAS над 1 μmol/l и който и да е андрогенен признак преди 8-годишна възраст при момичета и 9 години при момчета) е 8,6% при момичетата и 1,8% при момчета [29]. Няколко предишни проучвания също показват, че ПА е по-често при момичета, отколкото при момчета [1,2,3,22,36].

Клиничните признаци на ПА включват мазна коса и кожа, миризма на тялото от възрастен тип и появата на срамната и аксиларната коса [1,2,3,4,5]. Андрогенните признаци при PA често се проявяват в типичен ред, но с различни циркулиращи нива на андроген между пациентите. В нашата кохорта от финландско-кавказки PA първият клиничен признак на адренархе е най-често миризмата на тялото от възрастен тип, докато pubarche и аксиларната коса обикновено са последните андрогенни признаци и присъстват само при около половината от пациентите при диагностициране. Концентрациите на DHEAS в серума са по-високи при пациентите с PA с пубисна или аксиларна коса, отколкото при тези с други признаци, образувайки логичен континуум [3]. DHEAS се счита за най-добрия маркер на секрецията на надбъбречна андроген. Също така други надбъбречни андрогени (DHEA и андростендион) могат да бъдат повишени с възрастта. От друга страна, не е необичайно, че дете с признаци, типични за БА, има нормална концентрация на DHEAS в препубертета [