Тази глава отговаря на части от Раздел Б (vi) на Учебната програма на CICM за 2017 г., която очаква кандидатът за изпит да разбере „съдбата на лекарствата в организма, включително. ) и болест (особено критично заболяване) ". Тази учебна цел също е дублирана в Раздел D (iii), "Опишете промени в лекарствения отговор поради физиологични промени, с по-специално позоваване на. Главата за преразглеждане в крайна сметка попадна в раздела за патологичната променливост в лекарствения отговор, тъй като затлъстяването е заболяване и ефектите, които има, са както фармакокинетични, така и фармакодинамични.

отговор

Подобно на влиянието на критичното заболяване върху фармакологията, тази тема се появява както в част I, така и в част II изпити. Въпрос 20 от първия доклад на Fellowship от 2009 г. задава въпроса за влиянието на болестното затлъстяване върху фармакокинетиката. Изглежда, че това се е разширило в материал от Част I - Въпрос 13 от втория документ от Част I от 2012 г. също е попитал за фармакологията и затлъстяването, но този път пропуска дескриптора болезнен. И двата отговора в колежа са фокусирани върху фармакокинетичните промени, тъй като ако физиологичните промени при затлъстяването нямат фармакодинамични ефекти.

В раздела „Задължително четене“ за Част II на CICM има кратко въведение в точка за влиянието на болестното затлъстяване върху фармакокинетиката, но като цяло тази тема изглежда е част от част I и по-голямата част от дискусията се провежда тук.

В официалния учебник има малко полза, но за щастие имаме много публикувана литература. „Ефектите на затлъстяването върху фармакокинетиката“ на Cheymol (2000) има достатъчно дълбочина за беден във времето кандидат през първите три или четири страници и след това се впуска дълбоко във фармакокинетичните ефекти на затлъстяването върху специфични класове лекарства (което може да стане досадно, ако са натиснати за време). Друга страхотна прегледна статия е на Hanley et al (2010), която обръща особено внимание на ефектите от изчисленията на различното телесно тегло върху дозирането на лекарства при затлъстяване. Вероятно най-добрият преглед на фармакокинетичните промени, който не се фокусира върху конкретни групи лекарства, е на Blouin and Warren (1999); като бонус е достъпен безплатно от jpharmsci.org.

Как да отговоря на този вид SAQ

Отговорът на колежа на Въпрос 13 от втория доклад на 2012 г. всъщност е пример за добре написан модел отговор, предлагащ полезна информация за специфичните очаквания на колежа в тази тема, като същевременно остава за щастие лишен от безполезна критика или изпитател. Отговорът дори предлага нещо като структура за добри отговори, намеквайки, че „кандидатите, които са възприели този подход, обикновено са се справили по-добре“. Колежът посочи, че много от кандидатите не са правили никакви опити да дават примери, а резюмето по-долу се опитва да отговори на този проблем. Както при критичното заболяване, основните ефекти на затлъстяването, техните механизми и посока на промяна с примери се предлагат навсякъде, където е възможно, в шаблона механизъм = ефект (пример).

  • Абсорбция
    • Повишена скорост на изпразване на стомаха = по-висока пикова доза през устата (променлива и зависима от лекарството)
    • Намалена скорост на изпразване на стомаха поради бариатрична хирургия = по-ниска орална пикова доза (циклоспорин, тироксин, фенитоин и рифампицин)
    • Лоша подкожна циркулация на мазнини = намалена подкожна абсорбция (hCG)
    • Труден интрамускулен достъп = неволно подкожно инжектиране
  • Разпределение
    • Повишено абсолютно и пропорционално количество телесни мазнини = повишено Vd за липофилни лекарства (бензодиазепини, лигнокаин, тиопентон, верапамил)
    • Повишена обща телесна вода = увеличен Vd за хидрофилни лекарства (амикацин, гентамицин и тобрамицин)
    • Повишени нива на α1-киселинен гликопротеин = намалена свободна фракция на някои лекарства (напр. Пропанолол)
  • Метаболизъм
    • Увеличен чернодробен кръвен поток поради повишен сърдечен дебит = увеличен клирънс на лекарства с високо съотношение на екстракция (пропофол)
    • Намален чернодробен кръвен поток поради затлъстяване на черния дроб = намален чернодробен клирънс (клозапин, халоперидол)
    • Повишена ензимна активност фаза II = повишен чернодробен клирънс (лоразепам, оксазепам, парацетамол)
    • Повишена разтворима ензимна активност = повишени изисквания за дозата на субстратното лекарство (суксаметоний)
  • Елиминиране
    • Увеличен полуживот поради увеличен обем на разпределение за изключително липофилни лекарства (дезметилдиазепам, мидазолам)
    • Повишен сърдечен дебит = повишен GFR, повишен бъбречен клирънс на хидрофилни лекарства (ванкомицин, аминогликозиди)
    • Повишена тубулна секреция = увеличен клирънс непропорционално на повишената GFR (ципрофлоксацин, циметидин и прокаинамид)
    • Намален GFR поради диабетна нефропатия = обръщане на нормалното, свързано със затлъстяването увеличение на клирънса (ванкомицин, аминогликозиди, ципрофолоксацин и др.)
  • Фармакодинамика
    • Намален отговор на дозата
      • Устойчивост на хемодинамични ефекти на верапамил
      • Устойчивост на ефектите на оралните контрацептиви
      • Устойчивост на ефектите на атракуриум
      • Устойчивост на ефектите на инсулина

    • Преувеличена реакция на дозата

      • Повишена чувствителност към триазолам
      • Повишена чувствителност към респираторните депресиращи ефекти на опиатите при болестно затлъстяване със сънна апнея

Промени в усвояването на лекарството, свързани със затлъстяването

Устна абсорбция

Устната абсорбция се влияе променливо от затлъстяването. Обикновено, към по-добро. Всъщност добрата перорална абсорбция е начинът, по който те трябва да бъдат затлъстели на първо място и това се отразява от добре документираната констатация, че индивидите със затлъстяване без диабет имат по-висока честота на изпразване на стомаха в сравнение с индивидите без затлъстяване 1999 и Wright et al, 1983). Това обаче бяха изследвания на храната. Например, екипът на Райт е хранел обектите си с пилешки черен дроб с етикет Technetium. Това не е точно аналогично на няколко таблетки. И не е голяма част от въображението да се смята, че пациентите със затлъстяване често са диабетици, а пациентите с диабет често имат достатъчно автономна дисфункция, за да забавят изпразването на стомаха. Ерго, ефектите от затлъстяването върху изпразването на стомаха са променливи.

Ефекти от бариатричната хирургия върху пероралната абсорбция на лекарството

Padwal et al (2009) направиха преглед на тази тема и установиха, че има доста голяма променливост в начина, по който абсорбцията на лекарството се влияе от бариатричната хирургия, в зависимост от това какъв вид лекарство и какъв вид операция. Например, лекарствата, които зависят от стомашното рН за тяхното разпадане, обикновено намаляват тяхната наличност чрез различни байпасни процедури и се увеличават от различни рестриктивни процедури (т.е. такива, които ограничават скоростта на изпразване на стомаха). Тъй като повечето бариатрични операции днес са от рестриктивно разнообразие и изпразването на стомаха е най-важният определящ фактор за скоростта на абсорбция, като цяло може да се очаква пациентите с бариатрична хирургия след операцията да са забавили началото на перорално прилаганите лекарства и вероятно намален пиков ефект. Примери за лекарства, които постоянно демонстрират намалена абсорбция след бариатрична хирургия, включват циклоспорин, тироксин, фенитоин и рифампицин.

Трансдермална и подкожна абсорбция

Подкожните мазнини при затлъстели индивиди се разширяват в обем, без да се увеличава значително съдовата система. Лекарствените молекули, инжектирани в това забравено пространство, ще се загубят сред адипоцитите. Това вероятно е още по-подходящо сред пациентите на интензивно отделение, чиято циркулаторна функция е нарушена. Дори при сравнително добре затлъстелата популация от жени, които се опитват да накарат своите яйчници да узреят за IVF, абсорбцията на подкожно инжектиран hCG е била много по-бавна (Chan et al, 2003).

Интрамускулна бионаличност

Най-общо казано, няма нищо физически различно в мускулите на пациенти със затлъстяване, което може да наруши абсорбцията от тези места. Проблемът е по-прагматичен от този. Подкожният мастен слой е толкова дебел, че често е невъзможно да се гарантира добра интрамускулна инжекция. Инжекцията в крайна сметка е подкожна.

Промени в разпространението на лекарства, свързани със затлъстяването

Повишен обем на разпределение за липидоразтворими лекарства

Кръвният поток в мазнините е лош при хора с нормално тегло: той е само около 5% от общия сърдечен дебит (Cheymol, 2000). При затлъстелите индивиди притокът на кръв към мазнините е още по-лош. Затлъстелите индивиди също имат вероятност да имат степен на сърдечна недостатъчност, която допълнително намалява притока на кръв. Това прави мазнините им голямо отделение за потенциално разпределение на липофилните лекарства, което се пълни постепенно и след това се превръща в бавно изпразващ се резервоар. Abernethy and Greenblatt (1986) документират няколко вещества, за които това е сериозна загриженост. Трябва да се отбележи значително увеличение на привидния обем на разпределение за "повечето бензодиазепини, тиопентон, фенитоин, верапамил и лигнокаин".

Увеличен обем на разпределение за водоразтворими лекарства (увеличен обем на течността)

Абсолютният обем на телесната течност може да не се промени много при затлъстелия индивид, но дългосрочният резултат от наличието на голямо трудно тяло вероятно ще бъде състояние на сърдечно-съдово нездравословно състояние, което ще бъде интерпретирано като относително хиповолемично състояние от ренин- система ангиотензин-алдостерон, като задържането на сол и вода е крайната последица. Което е многословен начин да се каже, че хората със затлъстяване често са едематични. Този скрит воден басейн се демонстрира в характеристиките на разпространение на лекарства, които обикновено са ограничени до водната преграда; например, през 1983 г. Bauer et al са успели да демонстрират увеличен обем на разпределение, свързан за амикацин, гентамицин и тобрамицин.

Повишено свързване с протеини (към α1-киселинен гликопротеин)

Това е малко спорен момент, тъй като някои автори установяват повишено свързване с протеини поради повишените нива на α1-киселинен гликопротеин, докато други не възпроизвеждат това откритие. Хипотетично, ако беше вярно - какво от това? Добре. Ако някой е успял да повтори експерименталните резултати на Benedek et al (1983), пациентите му ще имат по-ниски свободни нива на пропанолол.

Промени в метаболизма на лекарствата, свързани със затлъстяването

Нарушен чернодробен (вътрешен) клирънс поради мастна чернодробна болест

Повечето лекарства се метаболизират от черния дроб, а при повечето пациенти със затлъстяване черният дроб е мастен и дисфункционален. Ерго, лекарственият метаболизъм се повлиява неблагоприятно. Изглежда, че специфичната дисфункция е свързана с по-лошия чернодробен кръвен поток. Според Ijaz et al (2003), чернодробното синусоидно пространство може да бъде намалено с до 50% или напълно запушено. Черният дроб буквално се запушва с мазнини. Merrell et al (2011) съобщават за повишена токсичност поради клозапин и халоперидол, приписвана на това явление.

Засилен чернодробен метаболизъм поради повишена ензимна активност

Тъй като затлъстелият човек вероятно има затлъстяване поради нерегламентиран прием на хранителен субстрат, така черният дроб се превръща в нежелателен получател на огромно количество храни и нетоксични вещества, подобни на храната. В отговор на това със сигурност трябва да се осъществи известно адаптивно преустройство на ензимната активност. Всъщност, Abernethy et al (1983) установяват увеличаване на скоростта на глюкоуронидация при затлъстели лица, което влияе върху клирънса на лоразепам оксазепам и парацетамол. По-конкретно, степента на освобождаване се удвои или утрои. Обемът на разпространение също се е увеличил; което означава, че общият полуживот на всяко лекарство остава приблизително непроменен. Това не важи за всички бензодиазепини - някои са толкова липофилни, че увеличаването на техния чернодробен метаболизъм не може да се коригира достатъчно и полуживотът се увеличава (вж. По-долу).

Повишен чернодробен клирънс поради увеличен чернодробен кръвен поток

Големите количества мастна тъкан са тежки и изискват голямо количество мускули, за да се мобилизират. Следователно тази маса мазнини и мускули изисква стабилна кръвоносна система, поне по време на първоначалния меден месец (по-късно застойна сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдовите усложнения при диабет ще пропилеят това ранно предимство). Така или иначе, този увеличен сърдечен дебит изисква по-високи дози хипнотични средства (Lemmens, 2010). Увеличението е корелирано с очакваното телесно тегло, а не с общото телесно тегло, и е най-подходящо за лекарства с високо съотношение на екстракция като пропофол (където сърдечният обем е обратно свързан с пиковата концентрация и продължителността на ефекта).

Повишен екстрахепатален метаболизъм

Не само чернодробната метаболитна функция се променя при затлъстяване, но и синтетичната функция. Чрез логическо разширяване синтезът на разтворими ензими се увеличава. Клинично значим пример за това явление е повишената плазмена псевдоестеразна активност, наблюдавана при затлъстяване. Bentley et al (1982) установяват повишено изискване за суксаметоний при пациенти със затлъстяване, което е непропорционално на предвиденото им телесно тегло и пропорционално на общото им телесно тегло. Освен това, тъкани, различни от черния дроб, могат да метаболизират лекарствата. Човешките адипоцити съдържат глутатион трансхидрогеназа, която може да разцепва инсулина, допринасяйки за инсулиновата резистентност и компенсирайки хиперинсулинемията, свързана със затлъстяването (Rafecas et al, 1995).

Промени в клирънса на лекарството и метаболитите, свързани със затлъстяването

Увеличен полуживот на разтворими в липиди лекарства

Разбира се, че лекарствата, които се разпространяват широко в мазнините, биха удължили своя полуживот чрез добавяне на допълнителна мазнина, в която да се разпределят. Всъщност това се наблюдава при особено липофилни лекарства като бензодиазепини. За някои (както е споменато по-горе) се увеличава и степента на чернодробен клирънс, което поддържа времето на полуживот относително стабилно за редица BMI За други скоростта на изчистване всъщност намалява поради широкото разпределение в мазнините. Това се наблюдава при дезметилдиазепам (Abernethy et al, 1982) и мидазолам (Greenblatt et al, 1984).

Повишена скорост на освобождаване поради увеличения GFR

Затлъстелите индивиди имат повишено количество чиста телесна маса, което има смисъл, като се имат предвид механичните изисквания за транспортиране на големи количества мастна тъкан от място на място. Това поражда повишен сърдечен дебит и следователно повишен бъбречен кръвоток. GFR се увеличава пропорционално на чистата телесна маса (Janmahasatian et al, 2015) и нормализира "очевидното" намаление на GFR, което иначе би се видяло, ако GFR се изчислява от общото телесно тегло. Това има ефект върху лекарства, които се изчистват предимно през бъбреците, например ванкомицин (Bauer, 1998) и аминогликозидите (Bauer, 1983).

Повишен клирънс поради засилена тубулна секреция

Някои лекарства, които се изчистват чрез бъбреците, изглежда се елиминират по-бързо при затлъстяване, отколкото би било обяснено чисто с повишената GFR. Ерго, активната тубулна секреция също трябва да бъде увеличена. Това се наблюдава в случая на ципрофлоксацин, циметидин и прокаинамид (Blouin et al, 1999). Защо се случва това? Изглежда никой не предлага солидна хипотеза. Може би има някаква заслуга за увеличаване на активната тубулна секреция на органични киселини (урат и т.н.), които се генерират в хода на тъканния метаболизъм, ако има значително повече тъкан наоколо.

Намален процент на изчистване поради съпътстваща нефропатия

Ясно е, че бъбречно изчистените вещества ще имат забавен клирънс и увеличен полуживот, ако бъбреците са някак увредени. Например от десетилетия на лошо контролиран диабет. Това не е точно промяна, характерна само за затлъстяването (много слаби хора там с болни бъбреци) и тук ще бъде отделено по-малко време за това. Може би си струва да се спомене в изпита, особено тъй като е включен в собствените отговори на SAQ на колежа (напр. "Бъбречният клирънс може да бъде нарушен при бъбречно заболяване, причинено от заболявания, свързани със затлъстяването, например диабет" и споменаването на "съпътстващи болестни процеси напр. диабет "в стипендията). LITFL също го изброява в главата си за фармакокинетика на затлъстяването.

Фармакодинамични съображения при критично болен пациент със затлъстяване

Sankaralingam (2015) прегледа литературата за лекарства, които се използват за контрол на сърдечно-съдовите рискови фактори, и установи, че фармакодинамичните ефекти на тези лекарства се променят непредсказуемо, във всяка посока. За повечето лекарства няма фармакодинамични ефекти. Weinstein et al (1988) дозират пациенти със затлъстяване с векуроний и атракурий и не откриват разлики в лекарствения ефект, които не биха могли да бъдат добре обяснени с разликите в клирънса. Dunn et al (1991) не откриват разлики в ефектите на метилпреднизолон сред затлъстели и недоброволни мъже доброволци. Wang et al (2002) не успяха да открият никакви разлики в хемодинамичния отговор на нитроглицерин сред мазни и слаби плъхове. Sanderlink et al (2002) изследват подкожния еноксапарин при затлъстяване - няма фармакодинамични ефекти. Накратко, има малко доказателства, че затлъстяването има големи ефекти върху кривите доза-отговор на повечето лекарства, при условие че фармакокинетичните промени се контролират за.

И така, къде са разликите във фармакодинамиката поради затлъстяването? Кандидатът трябва да напише нещо на изпита. Въпрос 13 задава фармакологията, а не само фармакокинетиката. С усилия и време авторът успя да намери само няколко примера, които бяха старателно изкопани от планината на Pubmed.

Намален отговор на дозата

  • Устойчивост на хемодинамични ефекти на верапамил (Abernethy et al, 1988)
  • Резистентност към ефектите на оралните контрацептиви (Robinson et al, 2013)
  • Резистентност към ефектите на атракуриум (Varin et al, 1990), който авторите обвиняват за десенсибилизация на ацетилхолиновите рецептори, свързани с неактивен заседнал начин на живот.
  • Резистентност към ефектите на инсулина (Bonadonna et al, 1990)
  • Устойчивост на ефектите от

Преувеличена реакция на дозата

  • Повишена чувствителност към триазолам (Derry et al, 1995)
  • Повишена чувствителност към респираторните депресиращи ефекти на опиатите при болестно затлъстяване със сънна апнея

Предишна глава: Промени в лекарствения отговор поради отказ на органна система