Резюме

Заден план

Статините играят важна роля в грижите за пациенти със сърдечно-съдови заболявания и имат добър опит в безопасността в клиничната практика. Хепатотоксичността е бариера, която ограничава способността на лекарите от първичната помощ да предписват статини на пациенти с повишени стойности на чернодробните трансаминази и/или основно чернодробно заболяване. Налични са обаче ограничени популационни данни за употребата на терапия със статини и за хепатотоксичността на статините при много възрастни пациенти. Това проспективно проучване оценява повишаването на чернодробните ензими по време на терапия със статини при много възрастни пациенти (≥80 години).

чернодробната

Методи

Пациенти с хиперхолестеролемия (нива на LDL-C ≥3,4 и

Заден план

Методи

Пробен дизайн

Това беше 12-месечно проспективно проучване, проведено в асоциираната болница Zhoupu на Шанхайския университет по медицина и здравни науки (Шанхай, Китай) от януари 2014 г. до декември 2015 г. Проучването беше одобрено от Комитетите по медицинска етика на Шанхайския университет по медицина и здраве Свързана с науките болница Джоупу (2014-C-053-E01). Всички пациенти са подписали документи за информирано съгласие. Пациентите са лекувани със симвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин или аторвастатин по избор на лекаря. За да започнат лечението, лекарите предписват стандартната доза статини (40 mg симвастатин, 40 mg флувастатин, 40 mg правастатин, 10 mg розувастатин или 20 mg аторвастатин). Ако нивата на LDL-C са 50% обструкция на каротидната артерия), диабет и ≥ 2 рискови фактора с 10-годишен риск> 20% за твърда ИБС [10, 11]. Средното ниво на 2 най-скорошни LDL-C на гладно е между 3,4 mmol/L (130 mg/dL) и 5,7 mmol/L (220 mg/dL).

Пациенти, които отговарят на един или повече от следните критерии, не са били включени. Критериите за изключване бяха (а) анамнеза за предизвикана от статини миопатия или сериозна свръхчувствителност към статини, (б) анамнеза за злокачествено заболяване, (в) тежка застойна сърдечна недостатъчност (Нюйоркска сърдечна асоциация клас IIIb или IV), (г) текущо активна чернодробно заболяване (чернодробната функция е необичайна), (д) ​​необяснима креатин киназа (CK) ≥ 3 × ULN, (f) серумен креатинин> 176 μmol/L (2,0 mg/dL).

Цели

Това проспективно проучване е предназначено да оцени чернодробната безопасност на статините и да открие рискови фактори за хепатотоксичност на статините при най-възрастната популация (≥80 години). За всеки пациент бяха събрани демографски и клинични данни. Потенциалните рискови фактори за лечение със статини включват възраст, пол, инфекция с хепатит В, мастна чернодробна болест, жлъчен камък, други хронични заболявания (диабет, хипертония, затлъстяване и др.), Често използвани видове груг (хипогликемични лекарства, антихипертензивни средства, аспирин, β -адренорецепторни блокери и др.), употреба на алкохол (без пиене, леко-умерено пиене или обилно пиене), разнообразие от статини (симвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин и аторвастатин) и доза статини (ниска доза или стандартна доза).

Чернодробната функция, включително нивата на аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST) на изходно ниво (преди започване на терапията със статини), беше оценена на 1 седмица, 2 седмици, 1 месец, 2 месеца, 3 месеца, 6 месеца, 9 месеца и 12 месеци след започване на терапията със статини. Счита се, че пациентите със серумен AST> 40 IU/L или ALT> 40 IU/L имат повишени трансаминази, тъй като горната граница на нормата (ULN) за AST и ALT за нашата лаборатория е 40 IU/L. Повишенията в чернодробната биохимия по време на проследяването бяха определени и категоризирани в зависимост от базовите нива на серумната аминотрансфераза на пациента. За целите на това проучване, "лекото" повишаване на чернодробната биохимия се определя като повишаване на AST и/или ALT по-малко от 3 пъти ULN (3 mg/dL (независимо от нивата на трансаминазите) или повишаване на AST и/или ALT по-голямо от 10 пъти ULN (≥10 × ULN, ≥400 IU/L) при пациенти с нормални изходни ензими [6, 12]. По време на периода на изследване статините са на разположение в аптеката на болница Zhoupu.

Размер на пробата

Размерът на извадката за доверителни интервали за единична част е изчислен с помощта на софтуера SAS. Размерът на пробата между 334 и 568 създава двустранен 95% доверителен интервал с ширина между 0,04 и 0,03, когато делът на пробата е 0,03. Наети са общо 568 пациенти, които отговарят на всички критерии. Изключихме участници с лоша физическа функция (н = 53) в периода на наблюдение.

статистически анализи

Процедурите за валидност на данните, управлението на база данни и статистическите анализи бяха извършени с помощта на софтуера SAS. За характеризиране на изследваните пациенти са използвани основни описателни статистически данни, включително средни стойности, стандартни отклонения (SD), диапазони и проценти. Използвахме двоичен логистичен регресионен анализ, за ​​да открием първо рисковите фактори. Съотношенията на коефициентите (ORs) и 95% доверителни интервали (CI) са получени от едномерния анализ и многовариантните логистични регресионни модели. Сравнения с a P стойност

Резултати

Учебни предмети

Изходните клинични демографски данни са представени в Таблица 1 и Допълнителен файл 1. Общо 515 последователни пациенти са включени в сборен анализ, на възраст от 80 до 98 години. Средната възраст е 83,8 ± 3,4 (SD) години. В проучването са включени 410 мъже и 105 жени (съотношение 3.9: 1), със средна възраст съответно 84.0 и 83.2 години. Следният брой пациенти са лекувани със: Симвастатин 20–40 mg/ден, н = 98 [19,0%]; флувастатин 40 mg/ден, н = 116 [22,5%]; правастатин 10–20 mg/ден, н = 80 [15,5%]; розувастатин 5–10 mg/ден, н = 85 [16,5%]; аторвастатин 10–20 mg/ден, н = 136 [26,0%].

Повишаване на чернодробните ензими

Двадесет и четири пациенти са имали повишаване на нивата на чернодробна аминотрансфераза и общата честота на персистиращо повишаване на нивата на чернодробна аминотрансфераза е 4,7% (Таблици 2 и 3). За всеки отделен сатен общият процент е: 6,1% (6/98) за симвастатин, 6,9% (8/116) за флувастатин, 5,0% (4/80) за правастатин, 1,2% (1/85) за розувастатин, и 3,7% (5/136) за аторвастатин (Таблица 2). Честотата на леко, умерено и тежко повишаване на аминотрансферазата е съответно 62,5% (15/24), 29,2% (7/24) и 8,3% (2/24) (Таблица 3). Нито един от пациентите не е развил чернодробна недостатъчност. Девет пациенти с умерено или тежко повишение на аминотрансферазата прекратиха терапията. Времето на настъпване на повишаване на чернодробната аминотрансфераза варира от 2 седмици до 6 месеца след започване на лечението със статини (Таблица 3). Началото на повишаване на чернодробната аминотрансфераза настъпва в рамките на 1 месец за 70,8% (17/24) от пациентите (Таблица 3). Пациентите се нуждаят от 2 седмици до 3 месеца, за да се възстановят от чернодробната си функция след прекратяване на терапията със статини (Таблица 3).

Рискови фактори за повишаване на чернодробните ензими

Променливите възраст, пол, инфекция с хепатит В, мастна чернодробна болест, жлъчен камък, други хронични заболявания, видове лекарства, злоупотреба с алкохол, разнообразие от статини и доза статини бяха включени в многовариантния логистичен регресионен анализ. В това проучване не се наблюдава инфекция с хепатит С. Многовариантният анализ идентифицира хроничната инфекция с вируса на хепатит В и употребата на алкохол като независими рискови фактори, свързани с повишаването на чернодробните ензими: OR, 12,83; 95% CI (4.36 до 37.759); P Таблица 4 Рискови фактори за повишаване на чернодробните ензими по време на терапия със статини чрез многовариатен анализ

Дискусия

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са водещата причина за смърт, с по-високо разпространение при възрастни възрастни. Повече от 80% от свързаната със ССЗ смъртност настъпва при пациенти на възраст ≥65 години. Има много доклади, които предполагат, че понижаването на LDL-C намалява риска от ССЗ. Статините са терапии от първа линия за дислипидемия и определят целевите нива на LDL-C, но всички те се изчистват чернодробно и могат да причинят повишаване на чернодробната биохимия. Потенциалният риск от хепатотоксичност ограничава употребата на статини [13,14,15, = 65 години). J Cardiol. 2011; 57: 77–88. "Href =" # ref-CR16 "> 16,17]. Това важи особено за пациенти над 80-годишна възраст. По този начин има парадокс на лечението при възрастните хора: колкото по-голям е рискът от съдово заболяване, започва по-рядко лечение със статини. За да се установи ролята на възрастта в риска от хепатотоксичност по време на терапията със статини, нашето проучване избра пациенти в напреднала възраст, чиято възраст варира от 80 до 98 години (средна възраст от 83,8 години). установи, че няма връзка между възрастта и повишаването на чернодробните ензими по време на терапия със статини при пациенти на възраст над 80 години. Това се подкрепя от множество проучвания в различни страни от други възрастови граници [= 65 години). J Cardiol. 2011; 57: 77–88. " href = "/ articles/10.1186/s12877-019-1361-2 # ref-CR16"> 16, 18, 19].

Възрастните хора често страдат от повече от едно хронично заболяване като диабет, сърдечна недостатъчност и когнитивни нарушения. Съвместната поява на две, но често повече от две медицински състояния в рамките на един човек се нарича мултиморбидност. Медикаментозно увреждане на черния дроб е основна причина за чернодробно увреждане. Метаболизмът, разпространението и елиминирането на лекарството се променят с възрастта [20]. Възрастните хора изпитват повишено разпределение на лекарствата и намален чернодробен клирънс, което ги прави по-чувствителни към полифармацията, което може да доведе до индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб. Хепатоцелуларното увреждане и холестазата са две от най-тежките прояви на медикаментозно увреждане на черния дроб, което представлява почти половината от всички хепатотоксични заболявания [21, 22]. Доказано е, че хората в напреднала възраст, които са използвали съпътстващи лекарства, са по-склонни да получат холестатично увреждане на черния дроб, причинено от лекарства [23]. В нашето проучване, простият факторен анализ показа, че заболяванията на жлъчните пътища са свързани с увреждане на черния дроб, причинено от лекарства; многовариантният логистичен регресионен анализ обаче показа, че тези две заболявания не са свързани (таблици 2 и 4).

Полифармацията е често срещана при немощни пациенти в напреднала възраст (повече от 50% от тези на възраст 75 до 84 години използват 5-9 лекарства на ден) [24]. Възраст-зависимите промени, които се случват по време на живота на човек, могат да намалят чернодробната маса, чернодробния кръвен поток, синтеза на протеини, да повлияят на фармакокинетиката и да доведат до променена чувствителност към лекарства. Мултивариантният анализ в нашето проучване не показва връзка между полифармацията и причиненото от статини увреждане на черния дроб. Важно е да се отбележи, че всички пациенти в настоящото проучване не са приемали фибрати, клас лекарства за понижаване на холестерола (Таблица 1).

Статините са най-известните лекарства за понижаване на липидите на арената на ССЗ. Повишаването на нивото на чернодробните ензими е един от най-важните неблагоприятни странични ефекти от употребата на статини и може да доведе до увреждане на черния дроб [25]. Мета-анализ показа, че пациентите имат по-голяма вероятност за повишаване на трансаминазите, когато са били лекувани с високи дози аторвазатин, флувастатин, ловастатин и симвастатин [26]. Нашите резултати показват, че индуцираното от статини увреждане на черния дроб не е свързано с някакъв специфичен вид статини (Таблица 1). Чрез богат клиничен опит установихме, че статините са най-ефективни за лечение на пациенти със ССЗ, когато се използва стандартна доза. В нашето проучване използвахме стандартната доза статини вместо по-висока доза. Когато нивата на липидите в кръвта спаднат под нашите национални насоки или са били в нормални граници преди лечението, ние използвахме ниска доза статини за лечение на пациентите. Нашите резултати показват, че не е имало връзка между дозата на статини и индуцираното от статини увреждане на черния дроб.

Заключение

Към днешна дата няма достатъчно доказателства, които да показват, че честотата на хепатотоксичност или повишаване на нивата на аминотрансферазата е по-висока при пациенти в напреднала възраст, получаващи статини, в сравнение с по-млади пациенти. След едногодишно проследяване на 515 пациенти в нашето проучване, данните показват, че общият процент на персистиращо повишаване на аминотрансферазата е 4,7% (95% CI 2,7–6,6). Няма връзка между причиненото от лекарството увреждане на черния дроб и възрастта, пола, жлъчния камък, затлъстяването на черния дроб, съпътстващата болест, полифармацията или разнообразието от статини. Безопасно е да се използва стандартната доза статини при пациенти на възраст над 80 години. Наскоро FDA препоръча преразглеждане на инструкциите за етикетиране на статини и предположи, че рутинното проследяване на чернодробните ензими при пациенти, приемащи статини, не е необходимо. Според нас обаче наблюдението на чернодробната функция е необходимо, ако пациентът има хронично чернодробно заболяване или анамнеза за злоупотреба с алкохол.

Наличност на данни и материали

Наборите от данни, използвани за настоящото изследване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.