Резюме

Контекст:

Въпреки че епидемиологичните проучвания са установили, че нормализирането на GH и IGF-1 намалява излишната смъртност на активната акромегалия до очакваните нива, данните за напречното сечение съобщават, че някои маркери за сърдечно-съдови (CV) рискове са по-неблагоприятни при ремисия от активната акромегалия.

Обективен:

Целта на проучването беше да се провери хипотезата, че ремисията на акромегалия след хирургична терапия увеличава теглото и затлъстяването и някои маркери за СС риск и тези промени са успоредни с повишаване на грелина.

Дизайн:

Четиридесет и двама възрастни с нелекувана активна акромегалия бяха проучени проспективно. Промените в измервателните резултати от преди до след операцията са оценени при 26 пациенти, постигнали ремисия (нормален IGF-1) и 16 с персистираща активна акромегалия (повишен IGF-1) след операция.

Настройка:

Изследването е проведено в третични реферални центрове за тумори на хипофизата.

Основни изходни мерки:

Измервани са ендокринни, метаболитни и CV параметри на риска, антропометрия и телесен състав чрез двуенергийна рентгенова абсорбциометрия.

Резултати:

Ремисията увеличава общия грелин, телесното тегло, обиколката на талията, С-реактивен протеин, хомоцистеин, липопротеин с висока плътност и лептин и намалено систолично кръвно налягане, оценка на модела на хомеостазата, триглицериди и липопротеин (а) с 6 месеца и за 32 ± 4 месеца след операцията. Повишаването на грелина корелира с спада на нивата на GH, IGF-1 и инсулин и инсулинова резистентност. Теглото, обиколката на талията и грелинът не се повишават значително в групата с персистираща активна акромегалия. Общите телесни мазнини, мазнини в багажника и общите телесни мазнини се увеличават с 1 година след операцията при 15 субекта на ремисия: увеличението на телесните мазнини корелира с нарастването на общия грелин.

Заключения:

Въпреки че повечето маркери за CV риск се подобряват с ремисия на акромегалия след операция, някои маркери и затлъстяване се увеличават и са успоредни с покачване на общия грелин, което предполага, че тези промени могат да бъдат свързани. Разбирането на механизмите и дългосрочните последици от промените, които съпътстват лечението на акромегалия, е важно за оптимизиране на управлението, тъй като някои аспекти на следоперативния профил се свързват с повишения метаболитен и CV риск в други популации.

Материали и методи

Учебни предмети

Проспективно проучихме 42 субекта (24 мъже, 18 жени) с новодиагностицирана, нелекувана акромегалия. При записване средната възраст е 44,5 ± 1,67 години (диапазон 19–80 години), а 37 имат макроаденом и пет микроаденом. Акромегалията е диагностицирана чрез ниво на IGF-1 над коригирания за възрастта нормален диапазон, надир GH след перорална глюкоза над 1 μg/L при 41 пациенти (0,44 μg/L при един субект), клинични характеристики на акромегалия и патологично потвърждение на GH-секретиращ тумор на хипофизата, отстранен чрез транссфеноидална хирургия. Никой не е получавал медицинска терапия за акромегалия преди операция или медицинска терапия, лъчетерапия или допълнителна операция по време на периода на наблюдение на проучването. Двама пациенти са имали вторична надбъбречна недостатъчност, която е отшумяла в рамките на 1 месец следоперативно, а един е имал първична недостатъчност на щитовидната жлеза при стабилна Т4 терапия.

Всички са били амбулаторни с нормална бъбречна функция и без чернодробно заболяване. Изследването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на Медицинския център на Колумбийския университет. Всички участници са дали писмено информирано съгласие преди участие.

Уча дизайн

Субектите са изследвани преди и 1, 3, 6 и 12 месеца и всяка година след операцията. При всяко посещение субектите подлагаха на вземане на кръв, след едно нощно гладуване, за IGF-I, GH, инсулин, глюкоза, общ грелин, лептин, С-реактивен протеин (CRP), хомоцистеин (HCY), общ холестерол, липопротеин с висока плътност (HDL), нива на липопротеини с ниска плътност (LDL), триглицериди (TG) и липопротеини (а). Освен това, при предоперативните, 3-месечни, 12-месечни и годишни посещения, GH, глюкоза, инсулин и грелин са измерени на 60, 90 и 120 минути след тест за орален толеранс към глюкоза от 100 g (OGTT) (Trutol 100 * ). Пробите се замразяват при -80 ° С в множество аликвотни части, докато се анализират. При всяко посещение субектите са имали физически преглед, включващ антропометрични измервания, телесно тегло с цифрова скала с точност до 0,01 kg, височина с точност до 0,5 cm и обиколка на талията и е получена подробна история. Преди и 1 година следоперативно, 15 субекти също са били подложени на оценка на цялото тяло и регионален състав на тялото чрез двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (версия на софтуера 11.4; Lunar DPX), както е описано по-рано (3).

Анализи на хормони

GH, IGF-1, инсулин и CRP бяха измерени чрез хемилуминесцентен имунометричен анализ и HCY чрез конкурентно имунологично изследване от IMMULITE (Siemens). В нашата лаборатория функционалната чувствителност за GH е 0,05 μg/L, CRP е 0,3 mg/L и HCY е 0,5 μmol/L. Нивата на IGF-1 са сравнени с техните нормални граници, подходящи за възрастта. Общият плазмен грелин се измерва чрез RIA (Phoenix Pharmaceuticals) с коефициент на вариация при интрасай от 8,54%, коефициент на вариация между тестовете от 11,3% и долна граница на откриване от 20 pg/ml; глюкоза по метода на хексокиназата; лептин от човешки RIA комплект (LINCO Research); липопротеин (а) чрез имунопреципитинов анализ (DiaSorin); общият холестерол (TC), HDL и TGs бяха определени чрез ензимния, колориметричен метод (COBAS; INTEGRA). LDL се изчислява, като се използва уравнението на Friedewald: [LDL = TC - HDL - TGs (0.2)].

Статистически анализ

Резултати

Продължителност на проследяването

Пациентите, които са постигнали ремисия, са проследявани след операция в продължение на средно 32,5 ± 4 месеца (диапазон 6–84 месеца); продължителността на проследяване е 6 месеца при един субект, 12 месеца при пет субекта, 24 месеца при девет субекта, 36 месеца при пет субекта, 48 месеца при двама субекти, 60 месеца при двама субекти и 84 месеца при двама субекти. От тези пациенти с персистиращо активно заболяване четирима са били проследявани в продължение на 3 месеца, а 12 са били проследявани в продължение на 6 месеца след операцията.

IGF-1 и GH

Двадесет и шест субекта са постигнали ремисия, а 16 са имали трайна активна акромегалия (Таблица 1). GH, гладно и надир на OGTT и IGF-1 спадат с 6 месеца след операцията и в двете групи (Таблица 1). В групата на ремисия нивата на IGF-1 остават нормални при последното последващо посещение, 79% ± 3% от горната граница на нормата (диапазон от 40-ти до 93-ти процентил от нормалния диапазон за възрастта).

Грелин

При всички субекти, повишаването на AUC на грелин от преди до 3 месеца след операцията корелира с намаляването от преди на 3 месеца след операцията в ниво на IGF-1 (r = 0,331, P = .03) и AUC на GH по време на OGTT (r = 0.392, P = .032). Повишаването на AUC на грелин на 3 месеца след операцията корелира с спада в оценката на модела за хомеостаза (HOMA) (r = 0,344, P = .03) и спада на нивата на инсулин на гладно (r = 0,367, P = .02) при 3 месеца след операцията.

Маркери за сърдечно-съдови рискове

Нивата на CRP се повишават след операция в ремисия, но не и в активната група (Таблица 1). В групата на ремисия CRP достигна своя връх на 8,3 ± 1,9 месеца след операцията и остана по-висок от предоперативно при проследяване (Фигура 1). Нивата на HCY се повишават след операция както в групата на ремисия, така и в активните (Таблица 1). В групата на ремисия нивата на HCY достигнаха връх на 10,6 ± 2,57 месеца след операцията и останаха по-високи от тези преди операцията при проследяване (Фигура 1).

проспективно

CRP, HCY, HOMA-IR резултат и нивата на лептин в групата на ремисия преди (preop.) И след операция (postup.) На 6 месеца, общ пик и при последното посещение след операцията. CRP: на 6 месеца (*, P = .0001 спрямо preop); общ пик, 3.0 ± 0.66 mg/L (**, P Таблица 1 и Фигура 1). Нивата на инсулин на гладно в групата на ремисия са били 15,8 ± 1,7 μIU/mL преди операцията, 6,68 ± 0,9 μIU/mL на 3 месеца (P Таблица 1). В групата на ремисия тези нива са непроменени на 12 месеца след операцията, TC 185 ± 7,0 mg/dL (P = .82) и LDL 119 ± 6.4 mg/dL (P = .97), или при последното посещение, TC 180 ± 7,5 mg/dL (P = .93) и LDL 108 ± 5.6 mg/dL (P = .36). HDL холестеролът се е повишил след операция в групата на ремисия, но не и в персистиращата активна група (Таблица 1). В групата на ремисия HDL остава по-висок от нивата на хирургическа намеса на 12 месеца, 52 ± 2,3 mg/dL (P = .005), а при последното посещение, 52.4 ± 2.15 mg/dL (P = .007).

Нивата на TG спаднаха в групата на ремисия, но не и в персистиращата активна група (Таблица 1). В групата на ремисия нивата на TG остават по-ниски на 12 месеца, 75 ± 6,6 mg/dL (P = .0005), а при последното последващо посещение, 87 ± 12 mg/dL (P = .01). Нивата на липопротеин (а) спаднаха в групата на ремисия след операция (Таблица 1) и бяха 29,9 ± 8 mg/dL (P = 0,07) при последното посещение.

Систоличното кръвно налягане (АН) е по-ниско както в групите на ремисия, така и при персистиращите активни заболявания следоперативно (Таблица 1). В групата на ремисия систоличният АН остава по-нисък, отколкото преди операцията на 1 година, 118 ± 2,3 mm Hg (P = .05) и е 119 ± 2.5 (P = .07) при последното посещение на проучването. Диастоличният АН не е бил по-нисък 6 месеца след операцията и в двете групи, но в групата на ремисия е бил 78 ± 1,6 mm Hg (P = .03) 1 година след операцията и 79 ± 1,8 mm Hg (P = .36) при последното посещение на проучването.

Антропометрия, състав на тялото и лептин

Като цяло теглото се е увеличило от 90,4 ± 3,4 kg преди операцията до пик от 93 ± 3,6 kg за 6 месеца (P = .001), общ пик от 94 ± 3,7 kg (P = .0001) и 92,5 ± 3,6 kg (P = .006) при последното посещение след операция. В групата на ремисия теглото се е увеличило при 22 от 26 и е било 88 ± 4 kg преди операцията, 91 ± 4,3 kg за 6 месеца (P = .009), 92.3 ± 4.5 kg при общ пик (P = .0001) и 93.7 ± 4,62 kg (P =, 0036) при последното посещение след операция. Пиковото тегло е настъпило при 21 ± 2,98 месеца след операцията. В персистиращата активна група теглото се увеличава при 8 от 16 субекта и е 94 ± 6,6 kg преди и 96 ± 6,6 kg до 6 месеца след операцията (P = .22) (Таблица 1).

Обиколката на талията се е увеличила при ремисия, но не значително при персистиращата активна група (Таблица 1). Обиколката на талията се е увеличила при 21 от 26 от ремисията и 10 от 16 в активната група. В групата на ремисия обиколката на талията остава по-голяма при последното посещение, 97,8 ± 3,5 cm, отколкото преди операцията (P =, 003) .

Оценката на телесния състав чрез двуенергийна рентгенова абсорбциометрия преди и 1 година след операцията при 15 пациенти в групата на ремисия показа значително увеличение на затлъстяването (Фигура 2). Увеличението на процента телесни мазнини корелира с увеличаването на AUC на грелин по време на OGTT (r = 0,576, P = 0,031) (Фигура 3).

Грелинът на гладно и ИТМ не корелират предоперативно (r = -0.162, P = .31), но корелират отрицателно след операция (r = -0.306, P = .048).

Дискусия

В това проспективно проучване установихме, че когато пациентите с акромегалия постигнат биохимична ремисия след хирургична терапия, те развиват по-неблагоприятен антропометричен профил и профил на телесния състав и намаляват при много, но се увеличават други маркери за СС риск. Тези промени са успоредни с повишаване на плазмения грелин, което увеличава вероятността повишаването на грелина да допринесе за увеличаване на затлъстяването, придружаващо ремисия на акромегалия.

В перспектива демонстрираме ясно покачване на плазмения грелин, което се случва в рамките на 3 месеца след ремисия на акромегалия след операция и се поддържа дългосрочно. Други проучвания в напречно сечение установяват, че общата AUC на грелин и грелин по време на OGTT е по-ниска в активната, отколкото в неактивната акромегалия (14, 18). В надлъжно проучване общият грелин е бил по-нисък при активна акромегалия, но все още не се е възстановил 7 дни следоперативно (19) и по-ранните ни данни показват нарастване при девет пациенти през първата година след операцията (2).

Ограничение на нашето проучване е, че не сме тествали дали е възникнала стимулация на апетита спрямо периферни ефекти на грелин върху мастната тъкан и нашето проучване е ограничено до измерване на нивата на периферния грелин, когато грелинът с централно действие изглежда най-важен за медиирането на неговите ефекти върху апетита (41). Нашата констатация за корелация между покачването на грелин и затлъстяването трябва да се счита за предварителна, тъй като това е изследвано само при относително малък брой субекти и резултатите биха могли да бъдат повлияни от големи промени при няколко субекта. Въпреки това, по-нататъшното разследване на тази нова потенциална връзка на постоперативното покачване на грелина, ние предполагаме чрез стимулиране на апетита, намаляване на липолизата и/или енергийните разходи, с постоперативното наддаване на тегло и затлъстяване, което се случва след ремисия на акромегалия.

Ние също така демонстрирахме, в перспектива, че някои серумни маркери на СС риск се повишават след хирургична ремисия, заедно с увеличаването на теглото и затлъстяването. Нивата на CRP се повишават и остават над предоперативните нива при дългосрочно проследяване. В проучвания с напречно сечение CRP е по-висок при контролирана, отколкото активна акромегалия (5, 42) или контроли (42). Показана е обратна връзка между нивата на CRP и GH при лечение на дефицит на GH и други лечения за акромегалия (43), но причината за това е неясна. CRP може да бъде намален при акромегалия, защото GH потиска чернодробната реакция на остра фаза на CRP чрез кръстосани разговори за сигнализиране на цитокини или чрез намалено производство на мазнини на IL-6, важен стимулатор на CRP (44, 45). Дали това повишаване на CRP бележи известно повишено възпаление и риск от CV (46) при акромегалия не е известно. Открихме също така повишение на HCY, също независим маркер на риска от CV, както в групите на ремисия, така и в активните заболявания след операция, което е за разлика от данните за напречното сечение, които ги намират за сравними при активната акромегалия и контролите (42). Доказано е, че приложението на GH намалява нивата на HCY (47), но не е установено, че лечението на акромегалия ги увеличава (43).

Важното е, че въпреки че промените в много от хормоналните и клиничните параметри, измерени в това проучване, не достигат статистическа значимост в персистиращата активна група, вероятно тези промени попадат в спектър от тези, дължащи се на GH и IGF-1 намаляване с операция. Въпреки че разделихме нашите субекти на ремисия и активни групи, за да представим промени, които могат да настъпят с ремисия, дори частичната хирургична резекция може да бъде придружена от клинично значими промени в метаболитните, клиничните и CV маркерите за риск. При по-голям брой субекти в персистиращата активна група може да са наблюдавани значителни промени в някои от тези мерки.

В заключение, нашето проспективно проучване установи повишаване на теглото и централно затлъстяване след операция за акромегалия, заедно с намаляване на много, но не на всички маркери на СС риск. Нивата на грелин се повишават успоредно с по-неблагоприятния антропометричен профил, нови доказателства за възможна връзка на грелин с увеличаването на затлъстяването, последвано от хирургично лечение на акромегалия. Увеличаването на теглото и затлъстяването е клинично разпознаваем проблем за много успешно лекувани пациенти. При отделен пациент с акромегалия не е известно дали промените представляват пренастройка на антропометричния и CV профила на риска, който биха имали, ако нямаха акромегалия. Оправдано е по-нататъшно разследване на механизмите на тези промени и техните дългосрочни последици.

Благодарности

Тази работа е подкрепена от Националните здравни институти R01 DK 064720; и K24 DK 073040 (на P.U.F.) и отчасти от гранта за клинични и транслационни науки на университета в Колумбия UL1 RR 024156 от Националния център за изследователски ресурси/Национални здравни институти. C.C. беше подкрепена от фондация Doris Duke.

Резюме на разкриването: Авторите нямат какво да разкриват.